[发明专利]一种Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺的合成工艺

说明书

本发明属于Boc‑1‑氨基‑3,6‑二氧杂‑1,8‑辛二胺制备技术领域，具体涉及一种Boc‑1‑氨基‑3,6‑二氧杂‑1,8‑辛二胺的合成工艺。该合成工艺包括如下步骤：以3,6‑二氧杂‑1,8‑辛二胺和叔丁氧酰氯为原料发生取代反应一步制得，其中，反应所采用的溶剂选自乙腈、甲苯、乙醚、环乙烷、正乙烷和氯仿中的任意两种的混合溶剂。本发明提供的Boc‑1‑氨基‑3,6‑二氧杂‑1,8‑辛二胺的合成工艺反应路线简单，反应时间短；无需复杂的纯化分离过程即可获得高收率、高纯度的目标产物，操作简单，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明属于Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺制备技术领域，具体涉及一种Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺的合成工艺。

背景技术

Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺，由于其结构特性和官能团特性，被广泛应用于医药(化工)行业。如专利WO2018129557用Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺合成一系列四氢异喹啉衍生物，该类衍生物可以抑制NHE介导的钠离子和氢离子的反向运输，在治疗与液体潴留或盐超负荷相关的紊乱中具有积极作用，可用于治疗胃肠道疾病，包括治疗或减轻与胃肠道疾病相关的疼痛。专利WO2006133144则将Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺用于合成促红细胞生成素受体(EPO-R)激动剂的肽化合物。该类肽化合物对治疗β-地中海贫血，囊性纤维化，妊娠和月经疾病，急性血损失等具有低的或缺陷性血红细胞产生特征的血液疾病有效。据统计，Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺现有市场需求上百吨。

目前，Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺的合成思路主要是从3,6-二氧杂-1,8-辛二胺(DODA)出发，选择性上单Boc。但由于3,6-二氧杂-1,8-辛二胺为完全对称的结构，两个氮要选择性上一个Boc具有较大挑战。

事实上，对称二胺类化合物，选择性在一个氮上上Boc，一直是有机合成中的一个技术难题。经过检索可以发现，对称二胺化合物选择性上Boc主要有如下几种思路：思路一：使用活性稍低的Boc试剂；该思路所得产物的收率及纯度较低，生产成本高，不利于工业生产；思路二：使用较少当量的Boc酸酐；例如有文献报道用0.15eq的Boc酸酐与DODA反应，以减少双Boc的产生。虽然该方法对提高选择性具有一定作用，但由于Boc酸酐用量过低，导致每次参与反应的DODA比例很少，如果要将所有DODA转化完，需要套用的次数增多，费时费力且影响效率；另外该方法的产能明显不足。如文献Mono-acylation ofsymmetric diaminesin the presence of water.Wei Tang,Shiyue Fang.Tetrahedron Letters.,2008(49),6003-6006.即公开了采用苯酚与Boc先合成活性稍弱的Boc苯酚，然后与DODA反应。该反应收率较低(经重复，该方法合成Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺总收率为38-40％)且获得的产品需要采用柱层析纯化，不适合工业化生产。思路三：先将DODA与盐酸或氯化氢气体成盐，形成平衡后再与Boc酸酐反应。将DODA与盐酸或氯化氢气体成盐，形成平衡后再与Boc酸酐反应合成Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺的工艺未见报道。但我们参照其它对称二胺类化合物，用盐酸，三甲基氯硅烷等方法先成盐，再上Boc的文献进行了工艺尝试与优化，结果均不理想。DODA合成Boc-1-氨基-3,6-二氧杂-1,8-辛二胺的收率均低于42％。