[发明专利]具有IDH突变体抑制活性的化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有通式I结构特征的均三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物、其制备方法、以及它们在制备IDH2突变体抑制剂中的用途。本发明通过药理实验结果表明，本发明的化合物对IDH2突变体(mIDH2)活性具有明显的抑制作用，能够有效抑制mIDH2催化α‑酮戊二酸生成2‑羟基戊二酸的过程，可以用于制备预防和/或治疗IDH2突变所引起的各种相关疾病的药物，其中所述疾病包括携带IDH2突变的癌症。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种具有IDH突变体抑制活性的均三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物、及其制备方法、以及它们作为异柠檬酸脱氢酶2突变体(mIDH2)抑制剂的用途。

背景技术

三羧酸循环是人体内糖类、脂类和氨基酸三大营养素的共同代谢通路，不仅是机体获取能量的主要方式，同时还为其它物质的生物合成提供重要的小分子前体。因此，三羧酸循环具有重要的生理意义。

三羧酸循环由一系列酶促反应所构成。其中，异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环中的关键限速酶，负责催化异柠檬酸转化成α-酮戊二酸(α-KG)。人体内存在3种IDH同工酶，其中IDH1定位于细胞质和过氧化物酶体，而IDH2和IDH3则定位于线粒体内。不同的IDH亚型具有各自生理功能，但总体而言它们在能量代谢、生物合成和抗氧化胁迫等过程中发挥重要作用(Amino Acids,2017,49(1):21-32)。

IDH催化生成的α-KG除了参与三羧酸循环外还是体内多余种双加氧酶的辅助因子，因此对维护机体生理功能起着重要的作用。其中，这些双加氧酶包括与肿瘤的发生紧密相关的含JmjC域的组蛋白去甲基化酶以及5-甲基胞嘧啶羟化酶TET家族。它们能够调控组蛋白和DNA的去甲基化过程，从而影响DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式，最终改变基因的表达(Cancer Lett,2015,356(2):309-314)。

快速增殖是肿瘤细胞最突出的生物学特征，而代谢异常则是其另一基本特性。在肿瘤发生过程中，细胞代谢网络需要通过重编程来平衡能量需求和生物合成需要，以利于合成各种细胞结构所需的生物大分子，从而来满足细胞的快速增殖。因此代谢重编程在遗传事件导致细胞恶性转化过程中扮演重要的角色(Neuropathology,2019,39(1):3-13.)。目前已发现IDH1和IDH2基因突变与人类肿瘤关系密切。

2008年，美国约翰·霍普金斯大学Parsons等人最先在胶质瘤患者中发现IDH基因突变现象(Science,2008,321(5897):1807-1812)。随后人们陆续在结肠癌(Oncogene,2010,29(49):6409-6417)、急性髓性白血病(Blood,2010,116(12):2122-2126)、软骨肉瘤(J Pathol,2011,224(3):334-343)、黑色素瘤(Am J Pathol,2011,178(3):1395-1402)、胆管癌(Oncologist,2012,17(1):72-79)、乳腺癌(Expert Rev Mol Diagn,2018,18(12):1041-1051)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(Cancer Discov,2013,3(7):730-741)、甲状腺癌(Oncogene,2012,31(19):2491-2498)和前列腺癌(Oncogene,2012,31(33):3826)等一系列肿瘤患者中检测出IDH1和IDH2突变。大量研究表明，IDH1和IDH2基因突变在人类肿瘤发生与发展中起重要的作用，这主要与其催化产生的致癌代谢产物有关。