[发明专利]一种具有EGFR激酶抑制活性的白杨素亮氨酸衍生物

权利要求书

1.一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或水杨酸盐。

3.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤一：向白杨素(1)的丙酮溶液中加入无水碳酸钾，60℃下搅拌30min，滴加2-溴辛酸乙酯(2)以及催化剂碘化钾，在60℃条件下继续搅拌回流，TLC检测反应完成后，经后处理得到化合物3；

步骤二：将化合物3，氢氧化钾和甲醇依次加入到反应瓶中，60℃搅拌回流，TLC检测反应结束后，反应液过滤，调节滤液pH在2-3，置于冰水中2小时，待完全析晶后抽滤，滤饼分别用3.8％盐酸溶液、饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗涤三次，真空干燥，得到化合物4；

步骤三：在冰浴条件下将化合物4，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCl)，1-羟基苯并三唑(HOBt)以及溶剂DMF加入到三颈烧瓶中，搅拌1h，加入亮氨酸甲酯盐酸盐的DMF溶液，滴加含缚酸剂N，N’-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡咯(DMAP)的DMF溶液，冰浴下反应30min后逐渐升至室温反应12h，TLC检测反应结束后，将反应液投入到装有冰水的烧杯中，将烧杯放入冰水中静置，抽滤，滤饼分别用饱和氯化钠溶液、蒸馏水各洗涤三次，用硅胶色谱柱分离纯化，得到淡黄色固体I。

5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：

步骤一中白杨素与2-溴辛酸乙酯的摩尔比为：(0.5-2):(1-2)；

步骤三中化合物4与亮氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为：(1-1.5):(1-2)。

6.一种药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项所述式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

7.权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求6所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症以EGFR激酶为作用靶点。

8.如权利要求7所述的用途，所述癌症为人乳腺癌。