[发明专利]一种检测神经管畸形的分子标志物及其应用

说明书

本发明属于生物领域，具体涉及一种检测神经管畸形的分子标志物及其应用。该分子标志物包括特异性标志基因和/或蛋白质；其中，所述特异性标志基因为Pax6、Nestin和Bmp4中的至少一种，所述蛋白质为H2AK119、Mdm2和/或编码H2AK119和Mdm2中至少一种蛋白质的基因。所述分子标志物可以制备诊断或检测神经管畸形的产品，能够快速方便的检测出分子标志物的变化情况，可用于产前诊断，及时治疗，降低新生儿神经管畸形的发病率。

技术领域

本发明涉及生物领域，具体涉及一种检测神经管畸形的分子标志物及其应用。

背景技术

神经管畸形(neural tube defects，NTDs)是一种高发的出生缺陷性疾病，是出生缺陷中发病率和死亡率最高的类型，也是影响我国乃至世界人口素质最常见和最严重的出生缺陷性疾病。NTDs通常发生于怀孕的早期，是由于神经管不闭合或闭合不全而造成的头部至脊柱部位畸形。从无脑到轻度脊柱裂不同程度的畸形:包括无脑、露脑、小头畸形、大头畸形、脑积水、脑脊膜膨出、颅脊柱裂和脊柱裂。新生儿中NTDs畸形率高达0.1-0.5％，其病因和发病机理至今仍不十分清楚。神经管的发育是一个复杂的多步骤过程，是基因-基因，基因-环境和基因-营养共同作用的结果，受基因严格控制，环境因素也起重要作用。神经管是体内形成结构最复杂的一个系统，发育最早，结束最晚。在发育过程当中，若受到遗传因素或环境因素的干扰，超过胚胎的代偿能力就可能会发生NTDs。这一时期作为神经管发育的关键时期，对孕妇体内生化代谢中物质的增加或少是极为敏感的。根据动物实验、临床观察和流行病学研究认为遗传因素(多基因遗传)和环境因素(叶酸维生素缺乏、高热、酒精及药物致畸等)都会干扰神经管的闭合。

近年来对于人类NTDs的发病机理的研究主要包括基因表达调控的改变(启动子和调控元件的突变)和表观遗传调控的分析，大多关注于基因及特定位点的基因多态性与NTDs的关系。然而，对叶酸通路相关基因的突变位点所进行的关联分析并未找到造成NTDs的一致风险因子，同一基因的同一位点在某些人群中与NTDs相关，在另外一些人群中却不相关。神经胚发育过程中有多种信号的参与，作为网状相连的信号通路，如果有某一环节出问题就可能导致机体代谢失调，基因调控紊乱，进而表现出疾病状况。近年来，研究人员一直在试图寻找NTDs的候选基因，研究数据主要来源于生物化学和发育学途径、动物模型以及定位候选基因三方面，由于小鼠神经管发育机制与人类神经管发育过程十分接近，因而成为了人们研究NTDs发生机制最主要的一种模式动物。近年来，在小鼠模型中已有超过200个基因经研究发现与NTDs相关，NTDs相关基因主要编码参与细胞信号转导、调节转录、抑制肿瘤生长及染色质重塑相关的蛋白质。目前，研究发现有几条信号通路无疑是NTDs发生发展过程的重要的调控环节，主要涉及:Wnt/β-catenin信号通路(参与调控胚胎神经管的闭合)、PCP信号通路(参与神经管起始闭合)、Hh/Shh信号通路(过激活导致NTDs，导致神经管闭合不全，形成低位脊柱裂)、BMP信号通路(调控中胚层形成、神经诱导、神经管背腹化的形成)、Notch信号通路(通过调节神经发生参与神经管闭合)。这些通路相关基因可以作为人类NTDs，尤其是颅脊柱裂研究的候选基因。例如，刘阳(刘阳.Wnt/PCP-JNK信号通路在NTDs发生及牛磺酸预防NTDs的介导作用.宁夏医科大学，2014.)研究发现，Wnt/PCP-JNK信号蛋白通路关键蛋白分子DVL表达增高激活下游RhoA同步增高，活化JNK，使JNK发生磷酸化，参与了神经管畸形的发生。上官少方(上官少方，王理，吴丽华等.PCP通路在神经管畸形发生中的作用和研究进展[J].中国优生与遗传杂志，2010(12):140-142.)等研究发现，PCP信号通路中基因在不同种属间的高度保守性，及其在汇聚延伸这一细胞极性变化过程中有重要作用，并且动物模型中已经证实，PCP途径中几种核心基因的突变引发神经管闭合缺陷，导致严重NTDs的发生；因此，研究PCP通路相关基因在NTDs中的变化和作用，对于揭示NTDs的发病机制，了解神经管形成的调控通路，是十分有意义的。