[发明专利]非活化烯烃烷基化合成2,3-二氢色胺类化合物的方法

说明书

本发明提供一种非活化烯烃烷基化合成2,3‑二氢色胺类化合物的方法，以非活化烯烃N‑烯丙基苯胺衍生物为原料，与酰胺发生exo选择的氨烷基化/环化级联反应，生成2,3‑二氢色胺类化合物。本发明方法反应过程无金属催化剂参与，反应溶剂为酰胺与水形成的混合水相溶剂，不仅大大降低了溶剂成本，还简化了后处理操作步骤，同时底物选择范围广、工艺条件简单、生产成本低，适合大规模应用。

技术领域

本发明具体涉及一种2,3-二氢色胺类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

色胺是构建天然产物和药物的重要骨架结构，通过色胺系列衍生物能合成多种具有生物活性的化学物质，如用于治疗多发性骨髓瘤的帕比司他，用于治疗偏头痛的那拉曲坦、舒马曲坦、利扎曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲坦、唑吗曲坦等。广泛存在于生物碱和临床药物分子中的2,3-二氢色胺衍生物是新药设计的重要先导化合物(文献1：D.M.Krüger,A.Glas,D.Bier,N.Pospiech,K.Wallraven,L.Dietrich,C.Ottmann,O.Koch,S.Hennig andT.N.Grossmann,J.Med.Chem.,2017,60,8982-8988；文献2：D.DeCarlo and M.K.Hadden,Eur.J.Med.Chem.,2012,56,179-194)，现有技术中通常通过母体色胺的衍生化反应得到2,3-二氢色胺(文献3：Y.J.Diaz,Z.A.Page,A.S.Knight,N.J.Treat,J.R.Hemmer,C.J.Hawkerand J.R.de Alaniz,Chem.Eur.J.,2017,23,3562–3566；文献4：A.Kulkarni,W.Zhou andB.Org.Lett.,2011,13,5124–5127)，但是含取代基的母体色胺底物来源狭窄，难以大规模应用。此外，通过母体色胺衍生化反应通常需要高温高压的苛刻条件，而且还需要依赖Bronsted或Lewis酸催化剂，以及过渡金属催化剂，会导致过渡金属在产物中的残留难以除去，从而限制了工业应用。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种2,3-二氢色胺类化合物的合成方法，该方法以非活化烯烃N-烯丙基苯胺衍生物为原料，与酰胺发生exo选择的氨烷基化/环化级联反应，生成2,3-二氢色胺类化合物，方法底物选择范围广、工艺条件简单、生产成本低，适合大规模应用。

本发明的目的是这样实现的：

一种2,3-二氢色胺类化合物(式II化合物)的合成方法，其特征在于，反应路线如下：

其中：

R¹是氢或C_1-6烷基；

R²是氢、卤素、C_1-6烷基或苯基；

R³是COR⁷或或SO₂R⁸；

R⁴是氢或C_1-6烷基；

R⁵是氢或C_1-6烷基；

R⁶是氢或C_1-6烷基；

R⁷是C_1-17烷基或-O-C_1-6烷基；

R⁸是C_1-6烷基。

本发明的一个实施方案中，当上述R⁴、R⁵形成五元环时，本发明合成路线如下：