[发明专利]一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及式(I)所示的一种新的喜树碱20‑位修饰的磺酰胺类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。该化合物化学通式如结构式(I)。式(I)中化合物的制备方法是不同的20‑氨基酸‑喜树碱三氟乙酸盐与不同取代的磺酰氯反应而得到。经细胞毒活性测试证明，本发明所述的该类化合物具有较好的细胞毒活性，且所有化合物的抗肿瘤活性高于临床对照药物伊立替康，部分化合物的抗肿瘤活性高于临床对照药物拓扑替康，可用于制备抗肿瘤药物。本发明制备工艺简单、原料廉价易得，产品纯度高。

技术领域

本发明涉及一种喜树碱20-位修饰的磺酰胺类化合物，以及这类化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。属于医药领域。

背景技术

喜树碱(Camptothecin,简称CPT)是由美国化学家WallM.E和WaniM.C于1966年从我国珙桐科植物喜树中提取出来的一种喹啉类生物碱，具有显著细胞毒活性，主要用于结肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌及白血病的治疗(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888-3890)。喜树碱可作用于细胞分裂S期，通过与DNA-Topo I的二元复合物形成稳定的三元复合物，从而阻碍DNA的合成，干扰细胞有丝分裂，最终导致细胞裂解死亡(TheJournalofBiologicalChemistry,1980,255:5560-5565)。由于喜树碱水溶性较差，早期人们采用喜树碱钠盐形式进行临床研究，但是喜树碱E环被水解开环后极易与人血清蛋白(HAS)结合，大大降低了抗癌活性，同时还会产生出现了呕吐，出血性膀胱炎及骨髓抑制等副作用(CurrentMedicinal Chemistry-Anticancer Agents,2005,5(1):1-13.)。为了改善喜树碱的水溶性，增强E环内酯环的稳定性，国内外学者设计合成了多种喜树碱类衍生物，其中化合物伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱等已被FDA批准上市或处于临床研究阶段(CurrentPharmaceuticalDesign,2008,14,1078-1097)。喜树碱-抗肿瘤构效关系研究(SAR研究)表明，喜树碱α-羟基内酯环很容易水解开环生成水溶性钠盐，造成抗肿瘤活性降低。因此，通过对20(S)-位进行改造与修饰，稳定性喜树碱内酯环，以提高人血液中内酯环的比例来期待提高这类化合物的活性并降低毒性，成为研究喜树碱的热点之一。同时，磺酰胺是一种重要的药效团，广泛应用于抗肿瘤药物的设计合成中，并且一些有抗肿瘤活性的磺酰胺类化合物已进入临床试验阶段，如E-7010，HMN-214和T900607。磺酰胺类抗肿瘤化合物可作为有丝分裂阻滞剂，通过诱导肿瘤细胞有丝分裂的阻断，导致细胞凋亡或裂亡，也可能通过作用于不同的细胞内的靶点而产生抗肿瘤的活性。因此，将磺酰胺结构引入到抗肿瘤药物中来提高其抗肿瘤活性，是一种很好的修饰策略。

据此，在喜树碱-抗肿瘤的构效关系的启发下，通过在喜树碱20(S)-位引入磺酰胺结构，本发明制备了一系列20(S)-位磺酰胺喜树碱类化合物，希望通过进一步阻止羟基和邻位酯羰基形成分子内氢键，提高内酯环的稳定性，从而得到活性更高、毒性更低的喜树碱衍生物。

发明内容

本发明提供一种喜树碱类化合物，同时提供这类化合物的制备方法及用途。

本发明所述的喜树碱类化合物是指具有如下通式(I)所示的化合物：

其中(I)式中R₁是氢、甲基、异丙基、苄基、2-(甲硫基)乙基、3-吲哚甲基；R₂是甲基、乙基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2-萘基、2-噻吩基、二甲氨基。

本发明所述的喜树碱类化合物制备方法按如下化学反应式1进行：