[发明专利]一种阿维菌素4″-四唑类衍生物及其制备方法和在防治松材线虫中的应用

说明书

本发明涉及式(I)所示的一种新的阿维菌素4”‑四唑类化合物，以及这种化合物的制备方法和在防治松材线虫中的应用。该化合物化学通式如图(I)。结构式(I)中：取代基R₁选自苯基、对甲氧基苯基，2,4‑二甲氧基苯基，对氯苯基。R₂，R₃选自氢，正丙基，苯基，对氯苯基，正丁基，对溴苯基，间氯苯基，环己基。

技术领域

本发明涉及一种新的阿维菌素4″-四唑类化合物，以及这种化合物的制备方法和在防治松材线虫中的应用。属于农药领域。

背景技术

阿维菌素(Avermectins)是源于链霉菌Streptomyces avermitilis菌丝的大环内酯类化合物(J.Am.Chem.Soc.1981,103,4216-4221)。该化合物具有杀虫、杀螨和杀线虫活性，可用于治疗畜禽的线虫病、螨和寄生性昆虫病，具有广谱、高效、安全等特点，是近20年来抗寄生虫药物研究中最杰出的的研究成果(①农药译丛.1994,16,1-13；②J.vet.Pharmacol.Therap.1984,7,1-16)。阿维菌素中杀虫杀螨活性最高的成分B1在水中的溶解度低且土壤中的残留量极低，这些特性使阿维菌素可以在田间中大量使用时，不会导致土壤残留及水质污染。作为生物源农药，它还具有化学结构新颖、作用机制独特、杀虫活性强和杀虫谱广等特性。阿维菌素作用的靶标是昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，它能够激活γ-氨基丁酸(GABA)门控的氯离子通道，造成神经膜电位超极化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断正常的神经传导，使昆虫麻痹死亡(微生物学通报.1995,22,112-115)。近些年来，以天然阿维菌素为母体化合物进行结构改造取得了可喜的进展，其中商品化的有甲胺基阿维菌素苯甲酸盐、伊维菌素、埃珀利诺菌素、埃玛菌素、道拉菌素雷皮菌素和弥拜霉素等，其生物活性和药代动力学特征较母体化合物有了进一步的提高和改善。对阿维菌素的结构改造中，改造羟基成功的几率较大，因此，在结构改造中羟基的改造占有重要的地位。在对羟基的改造过程中，4″-氨基阿维菌素的发现带来了重大突破，C-4″氨基上大量的修饰研究表明：C-4″的衍生物均有不同程度的杀螨、杀虫活性，有些甚至优于母体化合物阿维菌素B1(①Pure.Appl.Chem.1990,62,1231-1240；②北京农业大学学报.1994,20,431-437.)。

1885，Bladin首次合成2-苯基-5-氰氨基-四唑，但是四唑类化合物没有得到重视。直到20世纪50年代，随着四唑类化合物在农业，生物化学，功能材料学方面的广泛应用，才使其研究得到迅速发展(四唑化学的现代理论.2000,10)。四唑化合物作为除草剂在农业领域得到广泛应用(合成化学.2004,12,126-130)，商品化的化合物有四唑啉酮，唑嘧磺隆。随着对四唑化合物的研究，具有杀虫活性的四唑啉酮先导骨架结构被发现，其中一些化合物对朱砂叶螨，粘虫均有很好的毒杀活性(Bioorg.Med.Chem.2007,15,1716–1724)，这为其结构的进一步优化奠定基础。

本发明在掌握了阿维菌素构效关系以及异腈参与的多组分反应研究基础上，以阿维菌素为先导化合物分子通过运用化学和药物设计理论，向阿维菌素4＂位引入异腈活性官能团作为反应底物之一进行以异腈作为先导活性化合物参与的化学反应，简单、高效的将1,5-四唑五元杂环成功引入母体分子中，合成具有新型结构的阿维菌素四唑类衍生物。以构效关系研究为基础，通过改变其氨基组分或醛组分的取代基，可望通过这种结构优化方式提高其农药活性谱。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列新的4″-阿维菌素四唑类化合物，同时本发明的另一目的提供这类新化合物的制备方法及在防治松材线虫中的应用。。

本发明的目的是通过下列措施来实现的：

本发明所述的一系列新的4″-阿维菌素四唑类化合物具有式(I)所示的化学结构：