[发明专利]用于评估心血管病症进展风险的新标志物

说明书

本发明涉及心血管病症进展风险的评估和用于评估心血管病症进展风险的新标志物。其公开了在心血管病症的进展风险的评估中使用生化标志物。本发明还涉及生化标志物或标志物组用于评估心血管病症进展风险的用途以及用于实施本发明方法的试剂盒。

本申请是申请日为2015年3月20日、中国申请号为201580027006.0、发明名称为“用于评估心血管病症进展风险的新标志物”的发明申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于评估受试者中心血管病症进展风险的方法。其公开了在评估受试者的心血管病症进展风险中使用选自下组的至少一种标志物：T三叶因子3(T TrefoilFactor 3)、α-2-巨球蛋白(alpha-2-Macroglobulin)、血管内皮生长因子D(VascularEndothelial Growth Factor D)、Tamm-Horsfall尿糖蛋白(Tamm-Horsfall UrineGlycoprotein)、肾-损伤-分子-1(Kidney-Injury-Molecule-1)、肝细胞生长因子受体(Hepatocyte Growth Factor Receptor)、神经纤毛蛋白-1(Neuropilin-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白4(Insulin-like Growth Factor Binding Protein 4)、和α-谷胱甘肽-S-转移酶(alpha-Glutathione-S-Transferase)。

背景技术

心血管(CV)疾病是世界范围内的主要死亡原因。对处于患上心血管疾病的风险的患者的心血管疾病早期评估对于治疗策略和患者生活方式的进行或修改是重要的。

一个组群的处于心血管疾病进展风险的患者由罹患糖尿病的患者组成。在这种患者组群中，患上心血管疾病例如心肌梗塞的风险占所有死亡的约50％。对于患有2型糖尿病的患者，心血管疾病的发病率是增加的，使得3个患者中约2个死于心血管疾病。特别是对于2型糖尿病患者，现有的风险预测方法(如生化标志物)是不显著的。

一些心血管疾病进展的风险标志物是已知的：

B型利钠肽(BNP)(也称为脑利钠肽)是具有32个氨基酸的蛋白质。其响应于心肌细胞的过度拉伸而由心脏的心室分泌。BNP作为前肽连同长度为76个氨基酸的无生物活性的N-末端片段(NT-pro BNP；Swiss Prot号P16860)一起分泌。NT-pro BNP的生物半衰期高于BNP的生物半衰期，这使得NT-pro BNP成为有吸引力的诊断靶标。已经发现增加NT-pro BNP血浆水平(连同MCP-1和半乳凝素-3一起)与较大的CV事件的发生率相关(Tunon J,Am JCardiol,2013)。此外，NT-pro BNP被鉴定为老年人的总死亡率和CV死亡率的预测因子(Muscari A，Int J Clin Pract，2013)。还发现NT-pro BNP(和hs-cTnT)提高了在患有2型糖尿病的患者中可估计CV事件或死亡的风险的准确性(Hillis等2013,Diabetes Care 37(1):295-303)。进一步发现NT-pro BNP(+hsTNT)预测稳定性冠状动脉疾病中的死亡率(Giannitsis E,Clin Chem Lab Med,2013)。NT-proBNP的纳入显著改善了心力衰竭(HF)风险预测的Framingham、健康ABC和ARIC风险评分，其改善为18％、12％和13％。(Agarwal SK,Circ Heart Fail,2012)。

过氧化物氧还蛋白-4(Peroxiredoxin-4)(Uniprot号Q13162)是由6个成员组成的过氧化物氧还蛋白(Prx)家族的抗氧化过氧化物酶的可分泌和稳定的同种型。由于其抗氧化活性，其是抵抗氧化应激的保护剂。过氧化物氧还蛋白-4参与转录因子NF-κB的激活。已经表明，在没有心血管疾病史的患者中，升高的血清水平与显著更高的事件性心血管事件风险和心血管死亡率及全因死亡率相关(Abbasi A，JAHA，2012)。此外，在患有2型糖尿病和外周动脉粥样硬化疾病(PAD)的患者中观察到了高水平的过氧化物氧还蛋白-4(Eter EI,Cell Stress Chaperones,2013)。