[发明专利]一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球及制备方法

权利要求书

1.一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）制备透明质酸钠微球颗粒的乳状液；

（2）将交联剂按照和透明质酸钠的一定质量比加入到所述乳状液中，先冰浴搅拌混匀，然后在室温搅拌下进行初步反应，最后在35～42℃水浴搅拌下反应，反应结束后得到微球乳液，先降温，然后调节pH到4～6；其中，冰浴搅拌50min至70min，室温搅拌下反应80min至100min，35～42℃水浴搅拌先反应50min至70min；

（3）先用正己烷将pH调到4～6的微球乳液搅拌清洗数次，静置分层，弃去上层油相，完成后，再用乙酸乙酯搅拌清洗数次，静置分层，弃去上层油相；完成后，再用无水乙醇搅拌清洗数次，静置分层，弃去上层油相；

（4）将步骤（3）中有机溶剂清洗好的微球放入缓冲液中静置溶胀过夜后倾倒上清液；

（5）将步骤（4）的制品过筛，筛除不在范围内的凝胶微球，得到注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球；

步骤（1）中的乳状液，油相为液体石蜡、植物油、矿物油、硅油或合成油中的一种；所述油相中乳化剂质量百分比为2～8%；

采用微生物发酵法制备透明质酸钠，将透明质酸钠配制成浓度为8～20% g/ml的透明质酸钠碱液凝胶，碱性溶液为NaOH溶液或KOH溶液，强力搅拌得到透明质酸钠碱液凝胶，然后将其加入到含有乳化剂的油相里用剪切机高速乳化，形成透明质酸钠微球颗粒的乳状液，所述的透明质酸钠碱液凝胶与油相的重量比为1:2～1:12。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述油相为液体石蜡。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）制备所述乳状液时，剪切机转速为4000～5000rpm，时间为30～60min。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中采用微生物发酵法制备的透明质酸钠；透明质酸钠凝胶分子量为90万～150万道尔顿。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述透明质酸钠凝胶分子量为110万～130万道尔顿。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的交联剂选自二乙烯基砜（DVS）、1，4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE）；交联剂按照和透明质酸钠10～30%的质量比加入到乳状液中。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的交联剂为二乙烯基砜（DVS）。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通过控制步骤（1）的乳化速度、乳化时间、水相中透明质酸钠碱液浓度、水相/油相重量比、交联剂用量，制备凝胶微球的粒径范围在60～330μm之间的不同粒径和不同吸水倍数及溶胀比的凝胶微球。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所制得的凝胶微球经湿热灭菌后贮存于注射器中密封保存。

10.一种注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球，其特征在于：该注射用乳化交联透明质酸钠凝胶微球由权利要求1～9任一所述的制备方法制作而成。