[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的吩噻嗪类衍生物的应用

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的吩噻嗪类衍生物的应用，本发明合成的吩噻嗪类衍生物，合成方法简单、产率高，通过对2‑氯吩噻嗪进行修饰，得到具有以线粒体为靶点的衍生物，该吩噻嗪类衍生物以线粒体，尤其是癌细胞线粒体为靶点，以吩噻嗪类衍生物为有效成分制得的抗肿瘤活性药物，能富集于癌细胞线粒体，药物在癌细胞中浓度比正常细胞高近千倍。在使用此类药物进行治疗时，可以极大的提高药物对肿瘤细胞的活性，而降低对正常细胞的影响。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物领域，具体的说是涉及一种具有抗肿瘤活性的吩噻嗪类衍生物及其应用。

背景技术

吩噻嗪类药物已被用于许多医药领域，但其主要用于精神药理学。这些化合物能够有效抑制多巴胺，组胺，血清素，乙酰胆碱和α-肾上腺素能受体；因此，它们的效果和副作用特征极其多样。

由于吩噻嗪具有广泛的生物活性，因此在癌症研究中也具有重要作用。它们可以通过几种机制发挥抗肿瘤活性如诱导细胞凋亡作用、抑制外排泵、抑制血管生成、抗癌干细胞活性，其中最重要的是诱导细胞凋亡的过程，如抑制DNA修复机制和信号转导途径，并且吩噻嗪类药物抑制钙与钙依赖性酶如钙调蛋白的结合。许多钙介导的信号转导途径可能受到干扰，可能导致细胞凋亡和抑制增殖，除此之外吩噻嗪类药物的直接DNA损伤和细胞膜去稳定作用也很突出。基于这几点为了增加吩噻嗪对肿瘤细胞的毒性并减少其神经系统的副作用，本发明设计了一种以线粒体为靶向的吩噻嗪类药物。

在哺乳动物中，细胞凋亡主要有两个途径分别是外源性死亡受体途径和内源性线粒体凋亡途径。在很多细胞类型中，外源性途径的激活可以引起线粒体途径中细胞凋亡的执行，因此线粒体参与很多凋亡信号通路，被定位为凋亡通路中的“门卫”。另外，在多种非凋亡性细胞死亡尤其是调节性坏死过程中，线粒体也起着主要作用。因此，线粒体靶向药物成为了一种抗肿瘤治疗(特别是针对耐化疗的细胞系)的新方向。而许多被大家所忽视的化合物也重新发现了其破坏线粒体稳定并最终杀死肿瘤细胞的能力。

线粒体靶向的一种方法是利用线粒体的显著特征即内线粒体膜(IMM)维持的实质性电化学势差高于其它细胞器可吸引阳离子来实现的。虽然所有阳离子都被该膜上的负电位吸引，但一类分子称为非定域亲脂性阳离子(DLCs)其可有效在穿过疏水膜，因此可优先进入活细胞的线粒体[3]。DLC是具有正电荷的小分子，但与无机阳离子(例如Na+，Ca2+)不同，其可通过共振稳定实现该电荷的离域的电子结构。因为电荷分布在大分子区域上，并因此形成更大离子半径使这些带电荷的亲脂性分子的运输在能量上是有利的。这有效地降低了物质的去溶剂带电相关焓，并将其置于脂质环境中(具体称为Born能量)，使DLC容易在细胞内累积，然后优先定位于线粒体基质，由膜电位驱动，如能斯特方程所述：预测质膜电位-60mV和线粒体膜电位-180mV使DLC在细胞质中可累积10倍，而在线粒体内累积10,000倍。

研究表明癌细胞线粒体的跨膜电势(ΔΨm)远高于正常细胞线粒体，亲脂性阳离子(DLCs)受线粒体膜电势驱动，可穿过细胞膜和线粒体膜的疏水屏障，聚集到线粒体。以此为靶点的药物能富集于癌细胞线粒体，药物在癌细胞中浓度比正常细胞高近千倍。在使用此类药物进行治疗时，可以极大的提高药物对肿瘤细胞的活性，而降低对正常细胞的影响。

发明内容

为解决上述背景技术中提出的问题，本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的吩噻嗪类衍生物及其应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的吩噻嗪类衍生物，该吩噻嗪类衍生物的结构如通式(Ⅰ)所示：

其中，R为：

R₁为：卤素或CF₃。