[发明专利]抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种抑制Mfsd2a的载前药脑转移瘤靶向给药系统的制备方法及应用，以生物可降解的高分子材料为基础载体构建纳米给药系统，在其内部装载功能分子以抑制Mfsd2a和脑转移瘤胞内酶特异性的前体药物，表面修饰脑微血管内皮细胞靶向配体和脑转移瘤靶向配体；该纳米给药系统可在脑微血管内皮细胞靶向配体和Mfsd2a抑制功能分子的作用下高效穿透血脑屏障；在跨越血脑屏障后，纳米给药系统可在脑转移瘤靶向配体的指引下靶向进入肿瘤细胞；纳米给药系统中前体药物可在靶向递送的基础上进一步特异性作用于肿瘤细胞，降低对正常脑组织和周围组织的副作用，上述方法简单，具有可操作性和经济效益。

技术领域

本发明属于纳米生物医药技术领域，具体涉及一种可抑制Mfsd2a促进血脑屏障跨细胞转运的载前药脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法及其应用。

背景技术

脑转移瘤是一种身体其他部位的恶性肿瘤转移到颅内的病症，在癌症病人中脑转移瘤发生率可达24-45％，目前已成为肿瘤科常见的临床问题。各种治疗手段(如手术治疗、立体定向放射外科、全脑放疗、免疫治疗、光动力治疗等)在治疗脑转移瘤方面存在一系列的问题，使得脑转移瘤致死率居高不下，预后差，复发率高，患者的平均生存期短。

药物治疗是一种高效的周围组织肿瘤临床治疗模式，近年来，纳米给药系统应用于肿瘤靶向药物治疗已成为肿瘤药物治疗领域的研究热点。相比游离药物，纳米给药系统具有多重载药优势，可高效装载小分子和大分子蛋白基因药物，可介导主动靶向摄取和调控释放等。然而，血脑屏障的存在，使得对周围组织原发瘤或转移瘤有效的纳米给药系统无法在脑肿瘤特别是脑转移瘤区域达到治疗浓度。血脑屏障严格控制物质进出大脑，保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义，但这也正是绝大多数治疗药物无法进入脑内的重要原因。更重要的是，许多脑转移瘤沿着血管基底膜生长，血脑屏障仍然保持高度完整性。因此针对脑转移瘤，开发有效穿透血脑屏障的脑转移瘤靶向纳米给药系统迫在眉睫并具有极大的临床意义。

因此，针对上述问题，有必要提出进一步的解决方案。

发明内容

本发明目的是针对传统纳米给药系统无法有效跨越血脑屏障从而有效治疗脑转移瘤和降低毒副作用大等问题，即无法在脑肿瘤区域达到有效治疗浓度和减轻对正常脑组织和周围组织毒性，提出一种可抑制Mfsd2a促进血脑屏障跨细胞转运的载前药脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法及应用。

本发明的技术方案是：

一种可抑制Mfsd2a促进血脑屏障跨细胞转运的载前药脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)称取高分子材料溶于有机溶剂作为油相，静置，使其完全溶解；

(2)称取药物，溶解，作为内水相；

(3)配置外水相和挥发水相；

(4)将所述内水相加入涡旋状态下的油相，超声，形成油包水型乳剂；

(5)在所述外水相涡旋的条件下，逐滴加入所述油包水型乳剂，超声，形成水包油包水乳剂；

(6)迅速将所述水包油包水乳剂倒入所述挥发水相中，搅拌挥发有机溶剂，形成纳米粒混悬液；

(7)所述纳米粒混悬液经过第一次离心，沉淀，用pH值为7.3的磷酸盐缓冲液超声悬起，在纳米粒表面修饰功能连接分子，室温反应1h，形成第一体系；

(8)将所述第一体系再次离心，除去未反应的功能连接分子，沉淀，用pH值为7.3的磷酸盐缓冲液超声悬起，通过功能连接分子连接靶向配体，室温反应1h，形成第二体系；

(9)将所述第二体系再次离心，去除未反应的靶向配体，沉淀用水超声悬起，再次离心，所得纳米粒沉淀用水悬起，加入冻干保护剂，冻干，获得可抑制Mfsd2a促进血脑屏障跨细胞转运的载前药脑转移瘤靶向纳米给药系统。