[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙的制备方法

说明书

本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，以联烯为原料制备瑞舒伐他汀钙侧链，并用于合成瑞舒伐他汀钙，该方法使用过氧化氢‑杂多酸氧化体系将侧链由烯烃氧化为醛，避免了现有技术低温反应的苛刻条件，更有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度；可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。

在治疗中，瑞舒伐他汀以其钙盐给药，并且是单一对映异构体，具有下面的化学结构式。

关于瑞舒伐他汀钙的合成方法，已报道了多种方法，例如EP0521471A1报道了如下合成方法：

该方法使用的侧链化合物市售价格十分昂贵，而自行合成无法保障侧链的高光学纯度，不利于推广生产。

WO0049014A1公开了如下合成方法：

该方法所用的侧链化合物虽然可通过现有的制备方法制得高纯度的侧链化合物，但是其中涉及的Wittig反应条件苛刻(如反应温度为-75℃，需要深冷设备)，且后处理极其繁琐，不适合工业化生产。

Bernhard Breit等(Org.Lett.2018,20,3286-3290)报道了一种采用联烯为原料能够高立体选择性合成瑞舒伐他汀钙的侧链。然而，其在瑞舒伐他汀钙的合成中，同样涉及需要在-78℃的苛刻条件下反应，也不利于工业化生产。

鉴于瑞舒伐他汀钙的临床疗效，其具有广阔的市场，其合成方法一直是行业研究的重点。发明人针对现有合成方法的不足进行了研究，提供了一种更有利于工业化生产的瑞舒伐他汀钙的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种以联烯为原料制备瑞舒伐他汀钙侧链，进而用于合成瑞舒伐他汀钙，该方法使用过氧化氢-杂多酸氧化体系，将合成的侧链由烯烃氧化为醛，避免了低温反应(-78℃)的苛刻条件，更有利于工业化生产。

为解决上述技术问题，根据本发明的一个实施方案，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，包括如下步骤：

1)式I化合物与甲醛水溶液在催化剂、配体、助剂存在下反应得式II化合物；

2)式II化合物在过氧化氢-杂多酸体系下反应制备得化合物III；

3)化合物III与式IV反应生成式V化合物；

4)式V化合物水解得式VI化合物；

5)式VI化合物在酸性条件下反应得式VII化合物；

6)式VII化合物水解成盐得瑞舒伐他汀钙；

反应路线如下：

根据本发明的一个实施方案，R₁选自C_1-12烷基，C_6-12芳基；R₂选自P⁺(Ph)₃X^-、PO(Ph)₂、-S(O)₂-Het，其中X^-表示卤离子，Het表示含氮原子的5-6元杂环。