[发明专利]瑞舒伐他汀钙的合成方法

说明书

本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，以联烯为原料制备双分子瑞舒伐他汀钙侧链中间体，两分子的联烯原料与环己二酮反应形成双分子侧链中间体，由于空间位阻原因，该中间体在Wittig反应中不易形成顺式瑞舒伐他汀钙，因此，有效提高了产品的光学纯度，产物中几乎不存在顺式瑞舒伐他汀钙；并且避免了低温苛刻的反应条件，更有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的新合成方法。

背景技术

瑞舒伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。在治疗中，瑞舒伐他汀以其钙盐给药，并且是单一对映异构体，具有下面的化学结构式。

现有技术报道了多种瑞舒伐他汀的制备方法：JP-B-2648897公开了瑞舒伐他汀钙盐的生产方法：将(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-嘧啶甲醛缩合以引入具有一个不对称中心的侧链，然后进行3-羟基的去保护，将5-氧代基团不对称还原，并水解。由于这种方法在不对称还原期间需要极低的温度条件(-85℃～-70℃)，因此它完全不是工业上优选的生产方法。国际专利WO2010/047296A1、WO2005/042522A1公开的方法中，在Wittig反应期间也需要极低的温度条件(-75℃)。另外，由于Wittig反应存在顺反异构体的比例，即使经过重结晶等操作，在E构型的化合物中仍然有Z构型的化合物的残留，因此不可避免的后续反应形成顺式瑞舒伐他汀钙杂质，而此杂质对药物的药效等存在影响。

最近，Bernhard Breit等(Org.Lett.2018,20,3286-3290)报道了一种采用联烯为原料能够高立体选择性合成瑞舒伐他汀钙的侧链，然而，实践中发现用其制备的侧链合成瑞舒伐他汀钙，仍然存在少量Z构型产物的残留。中国专利CN201410720698.4公开了一种通过引入环己二酮经一步反应生成一种双分子中间体，是一种新型瑞舒伐他汀钙合成中间体。

鉴于瑞舒伐他汀钙的临床疗效，其具有广阔的市场，其合成方法一直是行业研究的重点。发明人针对现有合成方法的不足进行了研究，提供了一种瑞舒伐他汀钙的新合成方法。

发明内容

本发明提供了一种以联烯为原料制备双分子瑞舒伐他汀钙侧链中间体，两分子的联烯原料与环己二酮反应形成双分子侧链中间体，由于空间位阻原因，该中间体在Wittig反应中不易形成顺式瑞舒伐他汀钙，有效提高了产品的光学纯度，产物中几乎不存在顺式瑞舒伐他汀钙(E:Z99.9:0.1)；并且避免了低温苛刻的反应条件，更有利于工业化生产。

为解决上述技术问题，发明提供一种瑞舒伐他汀钙的新合成方法，包括如下步骤：

1)式I化合物与1,4-环己二酮在钯催化剂、膦配体、助剂存在下反应得式II化合物；

2)式II化合物在过氧化氢-杂多酸体系下氧化得式III化合物；

3)式III化合物与式IV反应生成式V化合物；

4)式V化合物水解得式VI化合物；

5)式VI化合物在酸性条件下反应得式VII化合物；

6)式VII化合物水解成盐得瑞舒伐他汀钙；

反应路线如下：