[发明专利]可激活KATP通道的脑转移瘤靶向给药系统的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种可激活K_ATP通道的脑转移瘤靶向给药系统的制备方法及应用。以生物可降解的高分子材料为基础载体，内部装载ATP敏感性钾通道(K_ATP)激动剂，表面修饰脑转移瘤靶向配体，该纳米给药系统基于K_ATP通道激活介导的跨细胞和细胞旁路双途径选择性地增加血脑肿瘤屏障的通透性，介导血液循环中纳米给药系统跨过该屏障、蓄积于脑转移瘤区域、并进入肿瘤细胞。该纳米给药系统可装载抗肿瘤药物，实现治疗浓度的药物递送；同时可以有效降低纳米给药系统在正常脑区域的非特异性蓄积。其方法简单，具有较高的操作性和经济效益。

技术领域

本发明属于纳米生物医药技术领域，具体涉及一种可激活血脑肿瘤屏障上K_ATP通道的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法及其应用。

背景技术

脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，也是全身性肿瘤最常见的神经系统并发症；近年来随着全身性肿瘤治疗的不断发展以及诊断技术的不断革新，脑转移瘤的发病率和诊断率不断上升；由于恶性度高和所处的脑内位置，脑转移瘤致死率高。目前临床首选的手术治疗和放疗由于脑转移瘤多病灶和浸润性的特点，不能有效根除肿瘤且具有极大的副作用，这也使得传统的化疗以及新型的基因生物治疗成为研究方向。然而，血脑屏障和血脑肿瘤屏障的存在限制了绝大多数药物向脑内的递送，因此开发高效的脑转移瘤靶向的药物传递系统成为现今的研究热点。对于脑肿瘤来说，肿瘤细胞的快速生长和新生血管生成导致脑肿瘤区域的血脑屏障被部分破坏，从而形成血脑肿瘤屏障。血脑肿瘤屏障上内皮细胞间隙可提高抗肿瘤药物和纳米粒(nanoparticles，NPs)分别通过旁路扩散和被动靶向蓄积在脑肿瘤，但是并不足以实现治疗浓度的药物递送。有报道纳米给药系统装载血脑屏障调节因子，如瑞加德松，可打开血脑屏障紧密连接增强被动靶向效率，然而所使用的调节因子大多针对血脑屏障，在增强脑肿瘤区域药物蓄积的同时，也会增强其正常脑区域蓄积，导致毒副作用提高，限制了这些纳米给药系统进一步的转化及应用。

因此，针对上述问题，有必要提出进一步的解决方案。

发明内容

本发明目的是针对目前存在的肿瘤靶向纳米给药系统难以克服血脑肿瘤屏障的问题，提供一种可激活血脑肿瘤屏障上K_ATP通道的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，所获得的一种可激活血脑肿瘤屏障上K_ATP通道的脑转移瘤靶向纳米给药系统，可基于跨细胞和细胞旁路双途径特异性克服血脑肿瘤屏障。

本发明的技术方案是：

可激活血脑肿瘤屏障上K_ATP通道的脑转移瘤靶向纳米给药系统，以生物可降解的高分子材料为基础载体，内部装载K_ATP通道激动剂、表面修饰脑转移瘤靶向配体。

本发明的另一技术方案是：

可激活血脑肿瘤屏障上K_ATP通道的脑转移瘤靶向纳米给药系统的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)称取高分子材料，溶于有机溶剂中，形成油相；

(2)将抗肿瘤药物和K_ATP通道激动剂溶于水中，形成水相；

(3)将所述水相逐滴加入涡旋的所述油相中，超声乳化形成油包水型的乳剂；

(4)再将所述乳剂逐滴加入涡旋的外水相中，超声乳化形成水包油包水型的复乳；

(5)迅速将所述复乳倒入挥发水相中，搅拌过夜挥发除去乙酸乙酯，形成纳米粒混悬液；

(6)所述纳米粒混悬液通过高速离心提纯，获得提纯的未修饰纳米粒；

(7)将所述未修饰纳米粒超声分散于pH值为7.3的磷酸盐缓冲液中，表面修饰功能连接分子，在室温下反应1h后通过高速离心除去过量功能连接分子，沉淀，获得第一纳米粒；