[发明专利]一种Apabetalone晶型及其制备方法

说明书

本发明提供的一种Apabetalone晶型及其制备方法，以衍射角2θ表示在7.2±0.2、9.9±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、16.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、24.1±0.2度处有特征峰。将所述Apabetalone晶型产品均匀分摊在敞口的培养皿中，密封置于干燥器内，控制温度为40℃，湿度为75％RH，进行加速稳定性实验，在5天、10天时取样进行XRD检测，并与第0天的结果进行对照，结果显示本申请所述的Apabetalone晶型未发生转变，产品稳定性好，易于储存。有利于药物的制剂加工及运输储存，节省储运成本。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及一种2-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(Apabetalone)晶型及其制备方法。

背景技术

Apabetalone是由加拿大的雷斯韦洛吉克思公司(Resverlogix)研发的一种溴结构域蛋白抑制剂(US8053440B2)，主要用于治疗心血管、2型糖尿病、冠心病、动脉粥样硬化等疾病。据统计，心血管疾病是当今世界上威胁人类生命最严重的疾病之一，其发病率和死亡率都很高。然而目前治疗心血管疾病类的药物尚不能满足人们的需求，需要不断开发新的药物。而新药Apabetalone能够对BET家族中的BRD4(全称为bromodomain-containingprotein 4，即溴结构域蛋白4)区起到抑制作用，从而调节载脂蛋白A-1的表达和高密度脂蛋白的合成，对心血管疾病具有良好的治疗效果。

Apabetalone(又名RVX208),其化学名称为2-[4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，其化学结构式为：

固体药物晶型不同，其理化性质会有显著的差异，比如溶解度、溶出速率、稳定性、流动性及机械性能等等，从而会影响到药物产品的质量及其最终药效，所以对于药物晶型的研究意义重大。经国内外专利与文献检索，目前只看到有一篇Apabetalone的晶型专利(WO2018103726)，报道了其9种固体形态，但是这9种固体形态均存在一些问题与缺陷，限制了其生产及应用。其中，CS20为溶剂化合物，不适合药用。CS4需要通过加热CS11获得，加热温度较高(200-220℃)，能耗大，经济效益低，不适合开发。CS7通过气相扩散获得，由于气相扩散速度较慢，所以该过程出晶缓慢，不适合大批量的工业化生产，同样，通过室温缓慢挥发制备的晶型CS9、CS13与CS20由于蒸发速率的限制而使其不利于大批量的工业化生产。晶型CS13、CS8与CS1溶解度较低，影响药物在人体的吸收情况。而CS2与CS11虽然溶解度较高，但是其引湿性较高，稳定性不好，不利于药物的长期存储。在此基础上，本申请人经过大量实验研究，发现了一种溶解度高、稳定性好，且几乎没有引湿性、易于制备、适合开发的Apabetalone晶型，为该药物制剂的制备提供了新的选择，对于该种药物的开发具有重要意义。

发明内容

在现有技术的基础上，本申请人经过大量的实验研究，提供了一种Apabetalone晶型及其制备方法。

本发明提供的一种Apabetalone晶型的晶体，其X-射线粉末衍射图谱见附图1，以衍射角2θ表示在7.2±0.2、9.9±0.2、12.6±0.2、13.3±0.2、14.4±0.2、16.9±0.2、19.8±0.2、21.8±0.2、24.1±0.2度处有特征峰，与专利报道的晶型有显著差别。

本发明所述的Apabetalone热失重分析TGA图，见附图2，在25-250℃范围内没有重量损失，说明得到的Apabetalone为不包含溶剂分子的纯晶型。

本发明所述的Apabetalone晶型差式扫描量热DSC图，见附图3，在217±2℃处出现一特征吸热峰，在218±2℃有一特征放热峰，对应于熔融转晶过程，在232±2℃处有另一尖锐的吸热峰，对应于转晶后的晶型的熔点。