[发明专利]Sonic Hedgehog抑制剂及应用

说明书

本发明公开了一种Sonic Hedgehog抑制剂及应用。所述Sonic Hedgehog抑制剂为嘧啶类化合物，经ShhN的体外结合实验和细胞测试验证，其为抑制Hh信号通路的ShhN抑制剂。将本发明的嘧啶类化合物或其药用盐作为有效成分，添加常规药物载体，可制备用于治疗或预防Hh信号通路调控不当导致的各种疾病的药物，包括各种肿瘤相关的药物。

技术领域

本发明涉及治疗和预防对Hedgehog(Hh)信号通路调控不当导致的各种疾病的药物，特别涉及作为通路上游蛋白Sonic hedgehog(Shh)抑制剂的一类嘧啶类化合物，以及该化合物及其组合用药在治疗白血病、基底细胞癌、胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、小细胞肺癌及其它疾病中的应用。

背景技术

Hedgehog(Hh)信号通路在细胞分化、组织发育、胚胎形成中发挥重要作用。生理状态下，Hh信号通路一般处于关闭状态，但在组织修复中可被激活。

Hh信号的异常激活能够导致肿瘤的形成，约四分之一的癌症与该通路的不当调控相关。Hh信号通路异常表达的报道见于膀胱癌、基底细胞癌、胰腺癌、结肠癌、髓母细胞瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。

抑制Hh信号通路有望得到抗肿瘤药物。Hh信号通路包括Sonic hedgehog(Shh)、Smoothened(Smo)和Glioma-associated family of transcription factors(Gli)等靶点。以Smo作为药物靶点的研究取得了成果，目前FDA已经批准Smo拮抗剂进入临床试验。FDA在2012年批准了Vismodegib(GDC-0449)治疗成人基底细胞癌；2015年批准Sonidegib(LDE225)用于治疗晚期基底细胞癌。处于临床试验的Smo拮抗剂有：LEQ506(Phase I)、LY2940680(Phase II)、IPI-926(Phase II)、BMS-833923(XL-139)(Phase II)、PF-04449913(Phase II)等。然而在临床试验中，许多小分子并未表现出对固体肿瘤的抑制作用(Gonnissen,et al.,Oncotarget,2015,6,13899)，还有文献报道癌细胞对Vismodegib产生耐药性(Atwood,et al.,Journal of Cell Biology,2012,199,193)。对Gli和Shh的抑制剂研究未见进入临床阶段的报道。

Shh位于Hh信号通路的上游，抑制Shh对整个通路的效果更显著。人源全长Shh共含462个氨基酸残基，由信号肽、氨基端结构域(Sonic hedgehog protein N-product,ShhN)和羧基端结构域(Sonic hedgehog protein C-product,ShhC)组成。Shh在内质网中发生自身催化，裂解成ShhN和ShhC。ShhN被认为是可避免毒副作用的药物靶标，目前只有两篇关于研究ShhN的非抗体类抑制剂见报，其中一篇是环肽(Owens,et al.,Journal of theAmerican Chemical Society,2017,139,12559)，另一篇是活性中等的12元环有机小分子(Stanton,et al.,Nature Chemical Biology,2009,5,154)。

发明内容

本发明的目的是提供嘧啶类化合物作为抑制ShhN的抑制剂。

本发明的另一目的在于提供上述化合物，应用于治疗和预防Hh信号通路调控不当导致引起的各种疾病的药物。Hh信号通路异常能够导致肿瘤的形成，如白血病、膀胱癌、基底细胞癌、胰腺癌、结肠癌、髓母细胞瘤、前列腺癌、肺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，以及其它疾病。