[发明专利]一种草乌甲素E晶型及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，本发明公开了草乌甲素E晶型以及草乌甲素E晶型的制备方法。本发明所述晶型使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。所述草乌甲素E晶型的制备为向草乌甲素中加入醇与水的混合溶液中，搅拌得到悬浮固体，离心收集固体；所述醇为甲醇、乙醇或正丁醇。制备工艺过程简单，且获得的晶型纯度高，经XRD、DSC、TGA、¹HNMR的表征，确定为E晶型。所得草乌甲素晶体，为无水晶型，经稳定性试验结果表明该晶体对光、湿、热稳定性良好。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种草乌甲素E晶型及其制备方法与应用。

背景技术

草乌甲素化学名称为(1α，6α，14α，16β)四氢-8，13，14-三醇-20-乙基-1，6，16-三甲氧基-4-甲氧甲基-8-乙酰氧基-14-(4＇-对甲氧基苯甲酯)-乌头烷。它是从毛莨科乌头属植物——长喙乌头(Aconitum georgei Comber)块根中提取、分离出的一种二萜双酯类生物碱，定名为粗茎乌头碱(Crassicauline A)，后来更名为草乌甲素(Bulleyaconitine A，T2)，属于植物物种中的已知天然化合物，结构式如下：

目前草乌甲素制剂临床上广泛用于治疗类风湿关节炎(RA)、骨关节炎、肌纤维炎、颈肩痛、腰腿痛、癌性疼痛以及各种原因导致的慢性疼痛。

药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。晶型不同的同一药物在外观、溶解度、熔点、溶出度和生物有效性等方面有差别，甚至可能会有显著的不同，因而，会影响药物的稳定性、生物利用度及疗效等。而且药物的晶型还会影响药物的药用制剂的质量、在人体的吸收行为，并最终影响该制剂在人体中产生的治疗效果和副作用的获益比。随着草乌甲素的研究深入，开展草乌甲素晶型、理化性质等研究对于草乌甲素药效、质量、用药安全的评价意义重大。申请号为201710423005.9的中国专利公开了将草乌甲素用C1-4的有机溶剂溶解，得到的草乌甲素溶液滴加至水中，边加边搅拌，加毕，抽滤，滤饼干燥制得无定形草乌甲素。目前还没关于结晶态草乌甲素的相关报道。

发明内容

有鉴于此，本发明目的是提供草乌甲素的新晶型及其制备方法。

本发明的一个目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供了草乌甲素的结晶形式E晶型。

本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征草乌甲素的结晶形式。测定条件与方法：Cu/K-alpha1(靶)，45KV-40mA(工作电压与电流)，2θ＝3-40(扫描范围)，每步扫描时间(s)为17.8-46.7，扫描步长(2θ)为0.0167-0.0263，

本发明提供的基本上纯净的E晶型，其X-射线粉末衍射图如图1所示，其X射线粉末衍射图在2θ值为7.8±0.2，9.4±0.2，11.5±0.2，12.4±0.2，13.2±0.2，13.8±0.2，14.8±0.2，16.6±0.2，18.8±0.2，19.3±0.2，22.1±0.2，33.6±0.2处有明显的特征吸收峰。

本发明还采用热重分析法来研究和表征草乌甲素E晶型。检测条件为：从室温开始，升温梯度：以10℃/min的速度升温至400℃，保护气体为氮气。

本发明提供的基本上纯净的草乌甲素E晶型，其热重分析曲线如图2所示，其具有如下特性：当温度升至150℃时，样品失重为0.3％，。

本发明还采用差示扫描量热分析法来研究和表征草乌甲素E晶型。检测方法为从25℃开始，升温梯度：以10℃/min的速度升温至280℃，保护气体为氮气。

本发明提供的基本上纯净的草乌甲素E晶型，其差示扫描量热分析曲线如图2所示，其具有如下特性：热吸峰为160-164℃。