[发明专利]一种高选择性5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑2‑氯苯甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域。制备方法以2‑氯苯甲酸为原料，在NBS/硫酸体系中进行单溴化反应制备5‑溴‑2‑氯苯甲酸，反应过程中加入抑制4‑溴‑2‑氯苯甲酸产生的催化剂。本发明工艺简单、原料廉价易得、成本低、收率高，反应后仅一次精制就得到高纯度5‑溴‑2‑氯苯甲酸产品；催化剂可有效抑制4‑溴‑2‑氯苯甲酸等杂质的产生，所得产品杂质含量少。

技术领域

本发明涉及5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

SGLT-2抑制剂是新一代的糖尿病药物，它通过抑制肾脏中的葡萄糖的重吸收而控制血糖，作用机制独特，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，并具备多种临床优势，尤其在临床上显示出降低心血管风险的优势。5-溴-2-氯苯甲酸是合成新型抗糖尿病药物SGLT-2抑制剂的共用的关键中间体，现有技术中5-溴-2-氯苯甲酸的合成方法有以下几种：

以5-溴-2-氯三氟甲苯为起始原料，在硫酸中水解制备得到5-溴-2-氯苯甲酸，并用甲苯结晶纯化。如专利CN1740135A所述，该路线产生大量的含氟废水，且采用的原料成本较高，不适宜用于工业化生产。

专利CN108250060A中介绍了采用水杨酸为起始原料，经过溴化再氯化制备5-溴-2-氯苯甲酸的合成路线。此路线反应时间较长，收率及纯度较低。合成路线如下式所示：

采用2-氯三氯甲苯为起始原料，先溴化再水解制备得到5-溴-2-氯苯甲酸。如专利CN105622382A、CN107162894A所述，此路线合成比较繁琐，处理成本较高，其原料2-氯三氯甲苯市场价格较高，提高了生产成本，不利于工业化生产。

以2-氯苯甲酸为起始原料，经溴化直接制备得到5-溴-2-氯苯甲酸，该路线原料易得，工艺过程简单，技术的关键在于溴代产品选择性和杂质的控制。CN107954852A中描述采用高碘酸钠溶液为溴代试剂完成了该工艺，但后期产生了大量含碘废水，处理难度大，同时采用高碘酸钠提高了生产成本，不宜工业化生产；专利CN104744227A报道了在NBS（N-溴代丁二酰亚胺）/硫酸体系中进行单溴化反应得到5-溴-2-氯苯甲酸的方法，该方法反应过程简单，原料易得，并提高了2-氯苯甲酸的溴代过程的选择性，但5-溴-2-氯苯甲酸的选择性一般只有60~70%，并且仍然有10%左右的4-溴-2-氯苯甲酸杂质的生成，该杂质与产品极性相近，难以通过常规方式去除，往往多次重结晶后才能获得理想纯度的产品，导致产品收率过低，影响了生产应用。其合成路线如下式所示：

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，本发明工艺简单、原料廉价易得、成本低、收率高，反应后仅一次精制就得到高纯度5-溴-2-氯苯甲酸产品；催化剂可有效抑制4-溴-2-氯苯甲酸等杂质的产生，所得产品杂质含量少。

一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于：以2-氯苯甲酸为原料，在NBS/硫酸体系中进行单溴化反应制备5-溴-2-氯苯甲酸，反应过程中加入抑制4-溴-2-氯苯甲酸产生的催化剂。

催化剂为含硫并具有还原性的盐类，如硫化钠、亚硫酸钠和/或硫化钾。

2-氯苯甲酸、NBS与催化剂的摩尔比为1:（0.5-1.5）：（0.2-1.0）。

反应温度为10-50℃，反应至完全。

反应结束后将粗品重结晶，重结晶所用试剂为水、甲醇、乙醇、乙酸和/或异丙醇。

NBS为N-溴代丁二酰亚胺。

本发明的有益效果在于：