[发明专利]吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮类化合物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮类化合物，该类化合物包含潜在的生物活性山酮素骨架、螺环吡唑啉酮骨架和螺环氧化吲哚或螺环苯并呋喃酮骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。且该类骨架化合物对人白血病细胞(K562)具有肿瘤生长抑制活性作用。

技术领域

本发明涉及化学技术和药学技术领域，尤其是一种吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮类化合物及其制备方法及应用。

背景技术

根据药物设计的活性骨架拼接和迁越原理，把两个或多个具有生物活性骨架拼接成一个潜在生物活性的多骨架分子在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)山酮素骨架也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:天然产物分子Ergochrome DD，Diversonol，Desoxydiversonol，Applanatin B和Isocochlioquinone A共享一个山酮素分子单元，这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。(2)螺环吡唑啉酮广泛存在天然产物和合成药物分子中，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如附图8中，天然产物或活性小分子螺环吡唑啉酮phosphodiesterase inhibitor和anti-inflammatory agent表现明显的生物活性。(3)螺六元碳环氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，例如附图8中，天然产物或活性小分子螺六元碳环氧化吲哚Satavaptan和progesterone receptor agonist II表现明显的生物活性。(4)螺六元碳环苯并呋喃酮化合物也广泛存在天然产物和合成药物分子中，例如附图8中，天然产物或活性小分子螺六元碳环苯并呋喃酮rosmadial和ferrubietolide表现明显的生物活性。

鉴于山酮素骨架、螺环吡唑啉酮、螺六元碳环氧化吲哚骨架和螺六元碳环苯并呋喃酮具有潜在的生物活性。因此，把螺六元碳环氧化吲哚骨架或螺六元碳环苯并呋喃酮拼接到吡唑啉酮山酮素骨架，合成一系列新的潜在多活性官能团的吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮类化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如图8所示)。

发明内容

本发明的目的是：提供一种吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。

本发明是这样实现的：一种吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮类化合物，该化合物具有如下通式(Ⅰ)的结构：

式中，R¹为甲基或异丙基或氟或氢；R²为甲基或氟或氯或溴或氢；X为氮取代或氧取代。

吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮类化合物的制备方法，将各种取代的双功能吡唑啉酮-色酮合成子、各种取代的3-烯氧化吲哚或3-烯苯并呋喃酮在有机溶剂中，在有机小分子催化剂作用下，进行Michael/Michael环加成反应，获得吡唑啉酮山酮素骨架拼接氧化吲哚或苯并呋喃酮类化合物3或5。

合成路线举例如下：

其中合成路线中的化合物，其取代基满足R¹为甲基或异丙基或氟或氢；R²为甲基或氟或氯或溴或氢；X为氮取代或氧取代。

反应机理举例如下：

所述的有机溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、或氯仿。