[发明专利]一种高纯度甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高纯度甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法。该方法通过控制特定反应条件能够有效降低基因毒性杂质的含量，具有较好的技术效果。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高纯度甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法。

背景技术

索拉非尼(Sorafenib)，化学名称为：N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯基]脲甲苯磺酸盐，具有式I所示的化学结构，是新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物，同时也是第一个口服多激酶抑制剂，由德国Bayer和Onxy公司共同研制开发的多靶点的生物靶向新药。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。

2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌(RCC)患者，商品名为Nexavar。2006年被批准进入中国市场；2006年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批证；2007年欧盟再次批准索拉非尼片用于肝细胞癌的治疗；

专利文献WO0042012首次公开了包括索拉非尼在内的、用作raf激酶抑制剂的ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物或其药物上可接受的盐以及其制备方法，并在具体实施例中公开了甲苯磺酸索拉非尼的晶型II、晶型III及其制备方法。WO2006034796及其中国同族专利CN101052619进一步公开了索拉非尼及其甲苯磺酸盐的制备方法。WO2006/034797公开了索拉非尼甲苯磺酸盐的晶型I和晶型II；WO2009106825公开了无定形的索拉非尼和甲苯磺酸索拉非尼及其制备方法。在以上专利中公开的多晶型物中，除晶型I外，均存在难以制备、保存的问题，而索拉非尼新的多晶型的研究并不多见。可喜的是，在专利WO2009092070、WO2013175506中，开发了晶型III的新制备方法。尽管如此，开发新的索拉非尼晶型及新的制备方法，仍具有十分重要的重要意义。

上述文献记载的方法虽然收率较高且易于制备，但是仍存在一定的缺陷：1)常温悬浊液成盐制备甲醇化物，有关物质去除效果较差，需提前对索拉非尼游离碱进行纯化处理；2)制备甲醇化物需使用二类溶剂，如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMF)等，易残留在产品中难以去除；3)甲苯磺酸索拉非尼甲醇化物干燥过程中生成基因毒性杂质(对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯等)。而现有的甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法仍然存在至少一种下列的缺陷：需要使用对环境有害的试剂，产品杂质含量高、基毒杂质含量高等，因此寻找更好的制备方法是十分紧迫的。

发明内容

本发明第一方面提供一种高纯度甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法，该方法使用甲苯磺酸索拉非尼的溶剂化物经加湿干燥制备晶型III。

更具体地，本发明提供的制备高纯度对甲苯磺晶型III的方法包括以下步骤：将甲苯磺酸索拉非尼溶剂化物放入干燥器中，设定干燥温度60℃～90℃，控制干燥器内相对湿度30～80％，干燥时间4～12h，得甲苯磺酸索拉非尼晶型III；

其中，所述溶剂化物选自甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化合物、丙酮溶剂化合物、乙腈溶剂化合物，优选甲醇溶剂化物、乙醇溶剂化物，更优选甲醇溶剂化物；

更具体地，干燥器内的相对湿度可以通过干燥器连接水蒸气发生器来实现和控制；

所述干燥器选自真空干燥器或鼓风干燥器；

优选地，所述相对湿度为40％～60％，或者45％～55％，或者50％～60％；

优选地，所述干燥温度为70℃～90℃、或者80℃～90℃；