[发明专利]白桦醇衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一类白桦醇衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的白桦醇衍生物，其结构式为式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ或式Ⅶ。本发明利用微生物转化技术，对白桦醇成功地进行了结构修饰，获得了多种新型化合物。通过体外TGF‑β1诱导的HK‑2细胞试验证实，这些化合物具有较好的保护HK‑2细胞损伤作用。可以作为预防或治疗肾病药物的活性成分，具有广泛的用途。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及白桦醇衍生物及其制备方法以及该衍生物的医药用途。

背景技术

肾脏纤维化是各种原因的慢性肾脏疾病发展到后期的共同病理学表现，是造成CKD的主要原因。肾脏纤维化的病理特征主要表现为肾间质细胞外基质包括胶原纤维、纤维粘连蛋白的大量堆积，伴随炎性细胞浸润，肾小管上皮细胞凋亡、丢失，纤维细胞及肌成纤维细胞增生，肾小管管周血管稀疏化改变，最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化，肾功能丧失。在此病理生理过程中，肾细胞凋亡起着非常重要的作用。细胞凋亡异常主要包括间质成纤维细胞的凋亡减少和肾小管上皮细胞的凋亡增加，分别对应着形态学上的肾间质纤维化和肾小管扩张、萎缩。肾小管上皮细胞凋亡可能是纤维化肾脏萎缩的重要原因，故能够调控肾细胞凋亡特别是抑制肾小管上皮细胞凋亡的药物，就极可能对肾纤维化具有实际的治疗作用。

白桦醇是一类结构比较特殊的五环三萜类成分。其结构特点是E环为五元碳环，且在E环19位有异丙基以α-构型取代，五个环间均为反式排列。该类成分主要分布于桦树皮、酸枣仁、天门冬、白头翁等中药材中，是上述中药的主要有效成分。现代药理研究发现，白桦醇类化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、降脂、保肝和肾保护作用。但是，五环三萜类化合物结构特殊，母核缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以制备出满足要求的衍生物。

微生物转化是利用生物体自身特异性的酶体系进行的酶催化反应，因此反应的类型多，并具有高度立体及区域选择性，成为了有机合成中的一个重要工具。

发明内容

本发明的目的是提供一系列白桦醇衍生物及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种具有7β位羟基，28位乙酰氧基取代的白桦醇衍生物：7β-羟基-28-乙酰氧基白桦醇，具有式Ⅰ结构：

一种具有7β位，15α位羟基，28位乙酰氧基取代的白桦醇衍生物：7β,15α-二羟基-28-乙酰氧基白桦醇，具有式Ⅱ结构：

一种具有7位羰基，11β位羟基，28位乙酰氧基取代的白桦醇衍生物：7-羰基-11β-羟基-28-乙酰氧基白桦醇，具有式Ⅲ结构：

一种具有7位羰基，11β位羟基取代的白桦醇衍生物：7-羰基-11β-羟基白桦醇，具有式Ⅳ结构：

一种具有7位羰基，11β位羟基，23位羟基取代的白桦醇衍生物：7-羰基-11β,23-二羟基白桦醇，具有式Ⅴ结构：

一种具有7β位羟基取代的白桦醇衍生物：7β-羟基白桦醇，具有式Ⅵ结构：

一种具有7β位，23位羟基取代的白桦醇衍生物：7β,23-二羟基白桦醇，具有式Ⅶ结构：

本发明还提供了上述白桦醇衍生物或其药学上可成的盐的制备方法，包括如下步骤：