[发明专利]白桦醇及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一类白桦醇衍生物或其药学上可成的盐及其制备抗肿瘤药物中的应用。本发明利用微生物转化技术，对白桦醇成功地进行了结构修饰，获得了多个新型化合物，通过体外抗肿瘤细胞试验证实，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分，具有广泛的用途。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及白桦醇及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

研究和开发抗肿瘤药物一直是医药领域的重要研究内容。天然产物一直是人类寻找有效活性成分的源泉，在新药开发过程中，一方面具有良好活性的天然产物可以直接被用于临床；另一方面，以天然活性成分为先导化合物，通过有机合成、结构改造等方法寻找和开发新的高效低毒药物，是被实践证明最行之有效的开发新药的途径之一。

白桦醇是一类结构比较特殊的五环三萜类成分。其结构特点是E环为五元碳环，且在E环19位有异丙基以α-构型取代，五个环间均为反式排列。该类成分主要分布于桦树皮、酸枣仁、天门冬、白头翁等中药材中，是上述中药的主要有效成分。现代药理研究发现，白桦醇类化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、降脂、保肝和肾保护作用。但是，五环三萜类化合物结构特殊，母核缺乏活泼基团，反应位点少，采用常规化学反应方法难以制备出满足要求的衍生物。

微生物转化是利用生物体自身特异性的酶体系进行的酶催化反应，反应的类型多，并具有高度立体及区域选择性，成为了有机合成中的一个重要工具。将其用于白桦醇的衍生物制备，能为该类型化合物的后续研究提供大量样本。

发明内容

本发明的目的是提供白桦醇衍生物或其药学上可成的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述白桦醇衍生物为结构式为I-IX的化合物：

化合物II-IX为本发明首次公开的白桦醇新衍生物。

本发明还提供了上述白桦醇衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)发酵培养微生物，向培养基中加入白桦醇，接着进行转化培养，除去菌丝体后得到发酵液，所述微生物为毛霉(Mucor)属的菌株；

(2)将所述发酵液经萃取后，蒸干萃取液，得到转化粗提物；

(3)将所述转化粗提物以硅胶柱层析，采用二氯甲烷–甲醇系统，收集合并组分；

(4)将所述组分用反相高效液相色谱纯化，得到产物。

上述方法步骤(1)中培养基中白桦醇的浓度为2-5000μg/mL。

上述方法步骤(2)中萃取溶剂为常规机型有机溶剂，优选乙酸乙酯。

上述方法步骤(3)优选反相高效液相色谱制备条件为半制备用色谱柱YMC ODS-A，10.0I.D×250mm，乙腈-水(55:45，V/V)，流速2.0mL/min，示差检测器进行检测。

其中，微生物优选为毛霉(Mucor)属菌株，更优选总状毛霉。

文献BioorganicMedicinal Chemistry 2010,18,2549公开了制备化合物I的方法。

本发明通过实验证实，本发明所述白桦醇衍生物具有良好的抗肿瘤活性，可以作为抗肿瘤药物的活性成分。

这些抗肿瘤药物的活性成分可以是选自白桦醇及结构式I-IX的化合物中的一种或几种。

在以上述化合物为活性成分的药物中，需要的时候还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，均可以按照药学领域的常规方法制备。