[发明专利]含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物，其特征在于，化合物为下列之一：

2.如权利要求1所述的含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物的制备方法，包括步骤：以Boc-L-苯丙氨酸1为起始原料，二氯甲烷作为反应溶剂，通过酰胺缩合反应与N-甲基-4-氨基苯甲醚生成中间体2；然后中间体2溶解在适量二氯甲烷中，在三氟乙酸的作用下脱去Boc基团，得到中间体3；接着，中间体3与溴乙酸发生酰胺缩合反应得到中间体4；中间体4再与相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂发生亲核取代反应，得到目标化合物(5a-f)；

合成路线如下：

试剂及条件：(i)N-甲基-4-氨基苯甲醚，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(ii)三氟乙酸，二氯甲烷，室温；(iii)溴乙酸，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃转至室温；(iv)相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物，碳酸钠，N,N-二甲基甲酰胺，40℃；

其中，R₁为H、甲基、甲氧基，R₂为F、Cl、Br；

所述的相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物为2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-氟-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-溴-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-甲基-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-甲氧基-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、7-氯-2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物。

3.如权利要求1所述的含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：

(1)将Boc-L-苯丙氨酸1、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐加入到二氯甲烷中，冰浴条件下搅拌30min；随后向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺和N-甲基-4-氨基苯甲醚，撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后向瓶内残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，分取有机相，加入1N HCl溶液洗涤，分取有机相，加入饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化后得到中间体2；

(2)将上步得到的中间体2加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌下向此溶液中缓慢滴加过量三氟乙酸，随后撤去冰浴转入室温，TLC监测；反应完毕，减压蒸除溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7，再加入二氯甲烷溶液萃取；分取有机相，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂得到中间体3；

(3)将溴乙酸、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐加入到二氯甲烷中，冰浴条件搅拌1h；随后向此溶液中加入中间体3和N,N-二异丙基乙胺，撤去冰浴后，室温搅拌6h；反应毕，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到中间体4；

(4)将中间体4、相应取代的2H-苯并[e][1,2,4]噻二嗪-3(4H)-酮1,1-二氧化物、碳酸钠加入到N,N-二甲基甲酰胺中，40℃搅拌12h；反应完毕，向反应液中加入适量的饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到粗品，再经重结晶或硅胶制备板纯化得目标化合物纯品(5a-f)。

4.如权利要求1所述的含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物在制备治疗艾滋病药物中的应用。

5.一种抗HIV药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的含有苯并噻二嗪-3-酮1,1-二氧化物的苯丙氨酸衍生物或其可药用盐和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。