[发明专利]一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法，其包含如下的组分:克林霉素磷酸酯(按C₁₈H₃₃ClN₂O₅S计)135～165mg/ml、DSPE‑mPEG2000 3～6mg/ml、山梨醇0.05～0.1mg/ml及注射用水。在克林霉素磷酸酯水溶液中加入适量的DSPE‑mPEG2000，不仅可增溶克林霉素磷酸酯，更重要的明显提高了克林霉素磷酸酯水溶液的稳定性，即便经较高温度处理有关物质也仅有较少增加。本发明所公开的克林霉素磷酸酯注射液，可采用流通蒸汽灭菌，耐高温，具有更好的稳定性。

技术领域

本发明涉及一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其广泛用于治疗革兰氏阳性菌、厌氧菌引起的各种感染性疾病。目前临床上所用的克林霉素磷酸酯有口服制剂和注射剂。由于克林霉素磷酸酯注射剂穿透力强、生物利用度高、且可广泛分布到组织和体液中，因此在临床更受青睐。但是，克林霉素磷酸酯水溶液稳定性较差，注射液在制备过程中的加热灭菌，将造成药物降解率高、杂质含量增多，导致临床应用中出现较多的不良反应。

目前，为解决这一技术问题，所采取的方法有制备成冻干粉针剂，如CN201210014090.0公开了一种克林霉素磷酸酯组合物冻干粉针，其由如下重量份原料制成：克林霉素磷酸酯300份、依地酸二钠0.4份、亚硫酸氢钠0.3份、山梨醇0.025份。但相比注射液，冻干粉针剂生产工艺复杂，成本高；或采用除菌过滤，无菌灌装的方式制备克林霉素磷酸酯注射液，CN201510724118.3，但相对终端灭菌，无菌生产对洁净条件和质量控制均有更高要求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种有关物质少，稳定性好的克林霉素磷酸酯注射液。

为解决上述技术问题，本发明公开了一种克林霉素磷酸酯注射液，其特征在于包含如下组分：克林霉素磷酸酯(按C₁₈H₃₃ClN₂O₅S计)135～165mg/ml、DSPE-mPEG2000 3～6mg/ml、山梨醇0.05～0.1mg/ml及注射用水。

优选包含如下组分：克林霉素磷酸酯(按C₁₈H₃₃ClN₂O₅S计)150mg/ml、DSPE-mPEG2000 4～5mg/ml、山梨醇0.05～0.07mg/ml及注射用水。

更优选包含如下组分：克林霉素磷酸酯(按C₁₈H₃₃ClN₂O₅S计)150mg/ml、DSPE-mPEG2000 5mg/ml、山梨醇0.06mg/ml及注射用水。

本发明所公开的克林霉素磷酸酯注射液，可通过以下步骤制备：1)取注射用水加入DSPE-mPEG2000、山梨醇，搅拌溶解后加入克林霉素磷酸酯，搅拌至溶解；2)除热原、加注射用水至全量；3)分装、灭菌即得。

优选所述步骤(1)中注射用水用量为处方全量75％；所述步骤(2)中除热原的方法为加入活性炭，吸附，过滤脱炭，活性炭用量为处方全量0.10％(W/V)，吸附时间10分钟；所述步骤(3)中灭菌的方法为流通蒸汽灭菌，流通蒸汽灭菌条件为100℃灭菌30min。

克林霉素磷酸酯水溶液稳定性较差，特别是高温将导致药物降解、杂质含量增多，本发明研究人员意外发现，在克林霉素磷酸酯水溶液中加入适量的DSPE-mPEG2000【N-(羰基－甲氧基聚乙二醇2000)-1，2-二硬酯酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺，通用名：培化磷脂酰乙醇胺】，不仅可增溶克林霉素磷酸酯，更重要的明显提高了克林霉素磷酸酯水溶液的稳定性，即便经较高温度处理有关物质也仅有较少增加。本发明所公开的克林霉素磷酸酯注射液，可采用流通蒸汽灭菌，耐高温，具有更好的稳定性。