[发明专利]瑞博西尼单琥珀酸盐的晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及瑞博西尼单琥珀酸盐的晶型及其制备方法和应用。具体地，本发明提供了瑞博西尼单琥珀酸盐的多种新晶型及其制备方法，且本发明的新晶型具有优异的溶解度等性能。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及瑞博西尼单琥珀酸盐的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib，商品名：KISQALI)由瑞士诺华制药有限公司研制,是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制药,用于治疗激素受体阳性、人表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的绝经后妇女晚期或转移性乳腺癌。瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺，其分子结构如式(I)所示：

KISQALI采用的是瑞博西尼单琥珀酸盐，但目前对瑞博西尼单琥珀酸盐的研究较少。

WO2012064805公开了式(I)化合物单琥珀酸盐的一个水合物晶型和一个无水晶型。水合物晶型溶解度较低，低于0.5mg/mL，无水物晶型虽然溶解度较好，结果在研究过程中发现该无水晶型湿度稳定性较低，在高湿度下易转化为其他晶型，不利于药物的开发与储存。

WO2016091221公开了式(I)化合物单琥珀酸盐的一个无水晶型Form I，该晶型引湿性较低，TGA显示有一定的失重，故其溶剂残留风险较大，且其使用的溶剂有乙腈，毒性较大。WO2018051280公开了一种瑞博西尼单琥珀酸盐无定形的制备方法，将瑞博西尼单琥珀酸盐在二氯甲烷和甲醇溶清后，喷雾干燥得到，该方法对设备要求较高，不适合产业化生产，且用该方法制得的无定形存在较大的溶剂残留风险。

本领域仍然需要开发瑞博西尼单琥珀酸盐的新晶型，寻找适宜工业化生产成药性能更好的瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供多种瑞博西尼单琥珀酸盐的新晶型，所述晶型具有更加优异的溶解性、稳定性和更低的吸湿性。

本发明的第一方面，提供了一种式(II)所示瑞博西尼单琥珀酸盐的晶型，

所述晶型选自下组：晶型AZT-XXIII、晶型AZT-XXIV、晶型AZT-XXV、晶型AZT-XXVI、晶型AZT-XXVII、晶型AZT-XXVIII、晶型AZT-XXIX、晶型AZT-XXX，其中，

所述晶型AZT-XXIII的X-射线粉末衍射图在2θ角为9.3°±0.2°、10.9°±0.2°、12.9°±0.2°、18.0°±0.2°处有特征峰；

所述晶型AZT-XXIV的X-射线粉末衍射图在2θ角为8.3±0.2°、11.6±0.2°、17.7±0.2°、20.3±0.2°处有特征峰；

所述晶型AZT-XXV的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.4°±0.2°、7.3°±0.2°、14.2°±0.2°、19.2°±0.2°处具有特征峰；

所述晶型AZT-XXVI的X-射线粉末衍射图在2θ角为8.5°±0.2°、10.3°±0.2°、18.8°±0.2°、19.8°±0.2°处具有特征峰；

所述晶型AZT-XXVII的X-射线粉末衍射图在2θ角为6.8°±0.2°、10.1°±0.2°、19.0°±0.2°、19.5°±0.2°处具有特征峰；

所述晶型AZT-XXVIII的X-射线粉末衍射图在2θ角为15.6°±0.2°、16.8°±0.2°、19.1°±0.2°、19.9°±0.2°处具有特征峰；