[发明专利]一种制备普瑞巴林消旋体的方法

说明书

本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种制备普瑞巴林消旋体的方法。所述方法将3‑(氨甲酰甲基)‑5‑甲基己酸和NaOBr混合均匀后，用40～45℃水浴加热，使体系因反应放热经历自动升温至81～85℃这一过程，并自动降温到50～60℃时保温1小时；再加热反应体系到80℃并保温2小时。上述自动升温过程然后有利于Hoffman重排，从而提高反应转化率和普瑞巴林消旋体的收率。本发明所述制备方法收率高，且重现性好，易于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种制备普瑞巴林消旋体的方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin)化学名：(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是一种新型γ-氨基丁酸(GABA) 受体拮抗剂，2004年7月首次经欧盟批准上市，商品名为Lyrica。2005年6月经美国食品与 药品管理局(FDA)批准在美国上市,本品是首个获FDA批准用于治疗2种以上神经性疼痛的 药物，给药次数少、不良反应小。3-氨甲基-5-甲基己酸(1)，即消旋的普瑞巴林是普瑞巴林 的关键中间体。一般是由3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸(2)经过Hofmann降解重排生成。这 一过程文献报道不多，实用的主要分为两种。

方法一(高校化学工程学报，2009,23(5),825-829)：在100mL三口烧瓶中加入90mL水，50％NaOH溶液(52.8g，0.66mol)。体系温度冷却到-15℃左右，慢慢滴加Br₂(32.5g，0.20mol)于体系中。搅拌1h左右，加入2(24g，0.13mol)，温度保持-15～-10℃，搅拌2h， 室温搅拌1h。油浴慢慢升温至70℃保持2h，冷却，甲基叔丁基醚50mL×1萃取，用浓 盐酸将体系调至pH＝1左右，甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，再用50％氢氧化钠溶液将体系 调至pH＝7左右，有大量白色固体析出，室温冷却搅拌3h，过滤的白色固体即为1(15.8g， 77.3％)。但经验证收率低且不稳定。

方法二(广东化工，2009,36(5),129-130)：采用将58g 2溶于44mL 30％NaOH溶液中，冷冻至5℃以下，备用。在另一反应瓶中，加入180mL 30％NaOH溶液，然后滴加19.4 mL溴素。再将所得的溶液滴加到先前制备得到的2的溶液中，升温至80℃保温2h，然 后降温、加入浓盐酸70mL。冷却，过滤，冷水洗涤，湿品烘干，得白色结晶1(40.7g，82.5％)。 但经验证收率低且不稳定。

上述两种方法虽然能够普瑞巴林消旋体，但是重现性差，收率低。在实验室中参考上述 文献，重现该制备过程时，不能得到上述普瑞巴林消旋体，或收率明显低于上述文献中的数 据。收率波动明显，使得上述两种方法不适合工业化生产。

发明内容

鉴于现有技术中存在上述技术问题，本发明的目的是提供一种提高收率和纯度，更适合 于工业化生产的制备普瑞巴林消旋体的方法。实现本发明目的的技术方案如下所述：

本发明提供一种制备普瑞巴林消旋体的方法，所述方法包括如下步骤：

(1)在0～5℃下搅拌，将溴加入氢氧化钠溶液，滴完后保温，得到溶液A；

(2)在10℃以下搅拌下，将3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸溶解在氢氧化钠溶液中，并在 15℃以下将其与溶液A混合均匀，再用40～45℃水浴加热反应体系至体系內部温度为35℃， 体系自动快速升温，最高升到81～85℃，在自动降温到50～60℃时保温1小时；

(3)加热反应体系到80℃并保温2小时后，冷却到室温，用盐酸溶液调pH值为7，加热溶解，冷却结晶，得粗品普瑞巴林消旋体。

所述方法还包括步骤(4)：粗品普瑞巴林消旋体用体积分数为50％异丙醇水溶液重结晶， 得白色结晶性固体普瑞巴林消旋体。

本发明所述制备方法中，普瑞巴林消旋体的合成路线如下所示。