[发明专利]一种前药激活化合物、前药体系及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种前药激活化合物，其特征在于，所述前药激活化合物包括多肽片段，以及通过化学键连接在所述多肽片段上的四嗪基团和疏水基团；所述多肽片段的氨基酸中至少有一个磷酸化的酪氨酸。本发明提供的前药激活化合物具有靶向性和专一性，能够在肿瘤细胞内快速高效地累积并原位自组装形成纳米组装体，进而高效特异性地激活反式环辛烯改性的抗肿瘤前药；本发明的前药激活化合物及前药体系生物相容性好，无系统毒性。所述前药激活化合物的制备方法中采用固相合成法，操作简单，得到的产物化学纯度高，总产率高。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种前药激活化合物、前药体系及其制备方法和应用。

背景技术

在肿瘤治疗中，小分子化疗药物在使用时常伴随着严重的药物副作用(AdverseDrug Reactions，ADR)，这是因为小分子药物缺乏对肿瘤细胞的选择识别性，往往对肿瘤周围正常组织、甚至其他器官造成毒副作用，极大地限制了给药剂量，从而可能导致化疗失败。前药(前体药物，pro-drug)是目前缓解化疗药物副作用的重要方法，其设计思路是通过化学修饰或物理包载的方法将母体药物转化为药物活性钝化的化合物；前药在进入体内指定区域后，被该区域的微环境差异(如过度表达的酶、氧化物或还原物等)或外源性刺激(如光、磁或超声等)所激活，原位释放出活性药物，发挥治疗作用。

CN 108395460A公开了一种乏氧激活阿霉素前药及其制备方法，通过在阿霉素3'位的氨基上修饰具有乏氧激活效应的偶氮键和自咬合结构的响应功能基团，合成了阿霉素前药，该药物能够有效实现乏氧环境下的选择性激活，并通过调节常氧和乏氧环境中阿霉素的亚细胞器分布实现抑制肿瘤细胞生长活性的调控，进而降低药物对正常细胞的毒副作用并提高对肿瘤治疗的靶向效率。CN 102940651A公开了一种利用肿瘤靶向性细菌激活前药的方法，该方法以肿瘤靶向性细菌作为一种天然的前药激活工具实现对前药的激活。所述肿瘤靶向性细菌能够组成型地表达内源性的前药激活酶基因，不经过任何基因改造或外源基因的过表达。Santra等报道了一种叶酸修饰的抗肿瘤前药，所述抗癌前药中靶向分子叶酸与抗肿瘤药物阿霉素以二硫键共价连接；由于肿瘤组织中谷胱甘肽过量表达，而且肿瘤细胞表面较正常细胞而言具有更多的维生素类受体，因此抗癌前药可以在肿瘤组织中富集；肿瘤组织中过量的谷胱甘肽与前药中的二硫键发生还原反应，使前药中的活性药物分子阿霉素释放(Santra Santimukul,et al.Journal of the American ChemicalSociety.2011,133(41),16680)。Moses Bio等利用光裂解反应设计并合成了一类诊断治疗型前药，所述前药由五部分组成：光敏剂、靶向叶酸官能团、单线态氧可断裂的氨基丙烯酸酯、亲水PEG链段和抗癌母药，在605nm的红外光照射下，前药中的光敏剂产生单线氧使氨基丙烯酸酯键断裂，从而释放出抗癌母药(Moses Bio,et al.Journal of MedicinalChemistry,2013,56(10),3936)。

然而在现有技术中，传统的肿瘤靶向主要包括依靠抗体蛋白的主动靶向肿瘤策略和依靠纳米载体的被动靶向递送策略，抗体蛋白的主动靶向虽然具有良好的靶向性，但依然面临抗体装载药物效率低、肿瘤抗原表达差异性、抗体内吞难度大等困难，导致药物靶向效率低；依靠纳米载体的被动靶向则面临着递送效率低的问题。而且目前开发的前药都是在内源性激活或外源性刺激的条件下实现母体药物的释放和激活，其中过度表达酶、氧化物、还原物等内源性激活条件同样存在于正常细胞中，导致前药可能在非病灶部位释放药物，从而减弱治疗效果、造成毒副作用；而光、磁场、超声等外源性刺激不仅操作繁复、费用昂贵，而且不可避免地对正常组织造成伤害。

因此，开发一种反应活性高、对病灶部位具有高度靶向性和专一性、反应底物及产生的副产物不会对机体造成损伤的新型前药体系，是本领域的研究重点。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种前药激活化合物、前药体系及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：