[发明专利]一种塞来昔布基因毒性杂质及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种塞来昔布基因毒性杂质及其制备方法与应用，所述杂质化学名称为4‑(2‑氧‑5‑对甲苯基‑3‑三氟甲基‑吡唑‑1‑基)‑苯磺酰胺，结构如下：式Ⅰ。制备过程是将塞来昔布和氧化剂在有机溶剂中搅拌反应，经HPLC监控反应完成后，经萃取、分液、浓缩后得到粗品，再经过柱层析纯化后得到。该方法操作简单，反应条件温和，产物纯度高，可用于塞来昔布基因毒性杂质研究及检测用对照品，有利于塞来昔布的杂质控制和质量研究，从而提高塞来昔布的质量控制水平，降低塞来昔布的毒副作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种塞来昔布基因毒性杂质及其制备方法与应用。

背景技术

塞来昔布(Celecoxib)是一种新型非甾体抗炎药、II型环氧脂酶(COX-2)抑制剂，表现出优异的抗炎镇痛作用。可用于治疗骨关节炎，类风湿性关节炎，急性疼痛，痛经, 强直性脊柱炎等炎症的药物，具有潜在的抗癌活性，1998年12月由FDA批准在美国上市，目前国内已有塞来昔布胶囊上市。

塞来昔布(Celecoxib) 化学名为 4-[5-对甲苯基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺，结构式如下式所示：

。

药品杂质的研究是药品研发的一项重要内容，杂质研究对建立检测方法、分析杂质含量、并确定合理的杂质限度起到至关重要的作用。

基因毒性杂质是指药物中能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变或致癌作用的物质。基因毒性杂质作为工艺杂质的一类，近年来受到国内外的高度重视。欧盟医药管理局（EMA）发布了《基因毒性杂质限度指引》，并颁布了36种具有潜在基因毒性的化学结构，旨在对潜在基因毒性杂质的充分研究和有效控制，保障用药安全性。由于其不良影响较大的特性，基因毒性杂质的研究在药品质量研究中尤为关键。综合已有的文献报道，塞来昔布中潜在的基因毒杂质主要有如下所示：

杂质A 杂质B 杂质C。

不同的原料以及不同的生产工艺制备的塞来昔布产品还存在着其他杂质，因此，还需要对新的杂质进行结构确认、含量控制，以满足药品制备的要求，为其毒理学研究提供基础，同时也为工艺合成条件控制提供参考。

发明内容

本发明提供一种具有式Ⅰ所示结构的塞来昔布基因毒性杂质，化学名称为4-(2-氧-5-对甲苯基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯磺酰胺，结构如式Ⅰ所示，可作为塞来昔布基因毒杂质检测的对照品，用于塞来昔布及其相关制剂的质量研究和检测控制，为了制备上述塞来昔布基因毒性杂质，本发明采用的技术方案如下：

（式Ⅰ）。

在塞来昔布药品的制备中，发明人发现如式Ⅰ结果所示的塞来昔布基因毒杂质，其结构经核磁共振检测，数据如下：

¹HNMR(DMSO-d₆ 400MHz) :7.96 (d，2H)，7.69（d，2H），7.59（s，2H）, 7.18(s，1H)，7.15（s，4H），2.26（s，3H），其中各峰位移±0.2ppm。

本发明还提供一种制备如式Ⅰ所示的一种塞来昔布基因毒性杂质的方法，所述方法为基于式Ⅱ在溶剂中与氧化剂反应生成权利要求1中式Ⅰ的过程：

(式Ⅱ) (式Ⅰ)。

进一步地，所述氧化剂为双氧水、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸的任一种或其组合。