[发明专利]一种普罗雌烯的合成方法

说明书

本发明涉及一种化合物普罗雌烯的合成方法，该化合物为雌二醇的衍生物，具有雌激素的特性，对调节和促进女性性器官和副特征的正常发育有重要作用。本发明采用雌二醇为起始原料，在丙酮溶剂中用氢氧化钠碱催化与正溴丙烷反应制备3‑丙氧基‑17β‑羟基雌甾‑1，3，5(10)‑三烯，然后在四氢呋喃溶剂中以氢化钠为碱性催化剂，碘甲烷为甲基化试剂制得普罗雌烯。该合成方法具有反应条件温和，溶剂或试剂毒性低，后处理方便，产率高，合成成本低、对环境友好等优点。

技术领域

本发明涉及一种普罗雌烯的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

普罗雌烯，又名普罗雌醚，英文名称Promestriene，化学名称3-丙氧基-17β-甲氧基雌甾-1，3，5(10)-三烯，结构式如下所示：

普罗雌烯具有雌激素的特性，对调节和促进女性性器官和副特征的正常发育有重要作用。与其他雌激素相比，该药使用后吸收至全身循环量很小，全身性激素作用轻微，临床被用于局部雌激素补充剂，适用于雌激素缺乏性阴道萎缩和产后、手术或理疗时子宫颈阴道及外阴愈合迟缓。最早由摩纳哥达力美药厂研制开发，于1971年申报了英国专利(GB1337198A)，至今仍是治疗阴道感染和萎缩性阴道炎的一线用药，临床实践表明安全有效，病人耐受性好。

普罗雌烯(1)是以雌二醇为原料合成的一种不同种二醚衍生物，其合成原理是由于雌二醇分子中3位和17位的两个羟基分别属于酚羟基(3位)和醇羟基(17位)，而酚羟基比醇羟基的氢氧键(O-H)更容易断裂，二者参与Williamson成醚反应的活性不同，酚羟基更容易在碱性条件下形成酚盐负离子，因此可在不同碱性条件下分步醚化制得。普罗雌烯的合成路线均为在较弱碱(如氢氧化钠、甲醇钠等)催化下首先雌二醇(2)的3位酚羟基与正溴(或氯)丙烷成醚反应制备中间体3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯(3)，称为丙基化反应，然后采用更强的碱性催化剂(如氢化钠、二甲亚砜钠盐等)使17位醇羟基与硫酸二甲酯或碘甲烷等甲基化试剂成醚制得普罗雌烯，称为甲基化反应。

专利GB1337198A报道，第一步合成中间体3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯时，所用的碱为用金属钠与绝对乙醇反应制备的乙醇钠，该反应存在金属钠不易控制，工艺条件苛刻，危险性大，成本较高等缺点；第二步普罗雌烯的合成是用氢化钠和二甲基亚砜先制得二甲亚砜钠溶液，3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯经二甲亚砜钠溶液处理后用硫酸二甲酯甲醚化制得普罗雌烯，但二甲亚砜为强极性非质子溶剂，沸点高，易溶于水，价格昂贵，后处理困难，不但难以回收，还影响产品收率。2008年崔建彤等人对原研方法的第一步反应3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯的合成方法进行了改进，采用相转移催化法，用价格便宜的氢氧化钠代替了乙醇钠，但是又使用了相转移催化剂正四丁基硫酸氢铵，使处理过程复杂化。2014年杨静等人在原研方法的第二步反应中以毒性较低的碘甲烷代替硫酸二甲酯，但是继续使用了高沸点溶剂二甲基亚砜，成本较高，且难以后处理。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便、收率高且适合工业化的普罗雌烯合成方法。

本发明采用的技术方案：普罗雌烯的合成方法采用雌二醇(2)为起始原料，在丙酮溶剂中用氢氧化钠碱催化与正溴丙烷反应制备雌二醇3-正丙基醚(3)，然后在四氢呋喃溶剂中以氢化钠为碱性催化剂，碘甲烷为甲基化试剂制得普罗雌烯(1)，合成步骤如下：

1)丙基化反应：将起始原料雌二醇(2)溶于丙酮溶剂中，加入氢氧化钠催化剂，常温搅拌10～30min后，加入溴丙烷加热至回流反应；反应结束后，减压蒸除溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯中，用水清洗并洗至中性；有机相干燥、过滤、减压浓缩，残留物用甲醇溶解、

冷却结晶，过滤、干燥，得到3-丙氧基-17β-羟基雌甾-1，3，5(10)-三烯(3)；