[发明专利]一种单宁酸/Fe3+

说明书

本发明公开了一种单宁酸/(肽或蛋白质)/三价金属离子三元纳米颗粒体系及其快速纳米络合方法，以及基于该纳米颗粒体系的药物递送方法，上述体系和方法使得纳米颗粒能够在腹腔给药后持续稳定地释放药剂，在二型糖尿病治疗纳米药物的应用上具有临床转化潜力。

技术领域

本发明涉及一种生物医药技术领域，具体涉及一种纳米颗粒体系以及基于该纳米颗粒体系的药物递送方法。

背景技术

二型糖尿病(T2D)病例占所有糖尿病病例的90％，这种病在世界范围内造成了沉重的公共卫生负担。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是T2D治疗中最有效的药物之一，但是其能被蛋白水解酶二肽基肽酶-4(DDP-4)快速清除，故在血液中的半衰期较短(小于2分钟)，因此在临床应用中面临重大挑战。近年来，人们一直在努力制备GLP-1的类似物来提高其在体内的循环时间。约翰等人在毒蜥的唾液中分离一种由39个氨基酸组成的GLP-1类似物艾塞那肽(exendin-4)，半衰期是GLP-1的20-30倍，序列同源性高达53％，同时具有很多相似的血糖调节作用，包括促进葡萄糖依赖性促胰岛素分泌、抑制葡萄糖依赖性的不合理的胰高血糖素分泌、延迟胃排空、减少食物的摄入量。此外，exendin-4已经被证明在体外和体内均可以促进β-cell的增殖和胰岛新生，但是由于其血清稳定性差，需要每天注射两次，导致患者顺应性差。

目前已经有多种方法来提高exendin-4治疗的持久性和有效性。聚乙二醇化、偶联白蛋白等化学修饰可增加其血清稳定性和循环时间，但这些化学结构修饰可能降低药物的生物活性。另一种方式是利用生物材料，如聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)微球负载exendin-4，从而实现药物的缓释。但由于粒径分布较宽，胶体稳定性较差，药物负载量较低(～5％)，导致释放曲线不理想。同时以上这些策略均存在加工费力、产量低、重现性差等诸多问题，最终阻碍其临床转化。

发明内容

本发明所解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种粒径均匀、胶体稳定性好的纳米颗粒体系以及基于该纳米颗粒体系的药物递送方法。

本发明的第一个目的是提供一种纳米颗粒。

本发明的第二个目的是提供一种药物递送方法。

本发明的第三个目的是提供一种连续地生成粒径均匀纳米颗粒的快速络合方法。

本发明的上述目的通过以下技术方案给予实现：

一种纳米颗粒，包括单宁酸、水溶性三价金属离子和药剂，所述药剂是包含水溶性蛋白质、水溶性肽或其组合的药剂，所述单宁酸与水溶性三价金属离子的质量比为10-100、15-95、20-90、25-85、30-80、35-75或40-70。

优选地，所述水溶性三价金属离子选自Fe(III)、Al(III)或其组合。

最优选地，所述水溶性三价金属离子是Fe(III)。

优选地，所述肽包含5-150、5-100或5-50个氨基酸残基。

最优选地，所述肽是艾塞那肽。

优选地，所述水溶性蛋白分子量大小包含5-200、5-150或5-100kDa。

优选地，所述水溶性肽或所述水溶性蛋白质选自抗体、抗体片段、激素、激素受体、受体配体、细胞因子、生长因子或其组合。

在一些实施方案中，所述纳米颗粒包括30-60或40-50％(w/w)的单宁酸、0.1-20、1-15或2-10％(w/w)的水溶性三价金属离子和1-50、5-45、10-40或15-35％(w/w)的药剂。

在一些实施方案中，所述纳米颗粒包括65.6％(w/w)的单宁酸、32.8％(w/w)的艾塞那肽和1.6％(w/w)的Fe(III)。