[发明专利]一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法及其用途

说明书

本发明提供一种基于氨基糖苷类抗生素、奥硝唑可控释放的复合抗生素水凝胶，其由氧化的天然多糖高分子与氨基糖苷类抗生素、带氨基末端的1代聚酰胺胺树形高分子修饰的奥硝唑通过酸敏感的席夫碱键交联而成，在细菌感染所产生的酸性环境下席夫碱键断裂从而导致凝胶降解，实现抗生素的按需释放。本发明制备简单，成本低廉，所制得的可控释放的复合抗生素水凝胶可根据抗生素含量来控制凝胶的强度、凝胶的形态、凝胶的降解、药物的释放速率等，且具有非常广谱的高效抗菌性能，抑菌效果优于市面上的多种商业化抑菌胶。该水凝胶有望制成外用敷料、软膏制剂、植入物以及医疗器械上的涂层等，用以抵抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌等的感染。

技术领域

本发明涉及高分子化学及生物材料技术领域。具体涉及一种医用抗生素复合水凝胶，特别是其连接剂为氨基糖苷类抗生素药物和带氨基末端的1代树形高分子聚酰胺胺修饰的奥硝唑本身，且连接键为酸性敏感化学键。该水凝胶可在细菌增殖所产生的酸性环境下降解，从而释放出药物进行广谱杀菌，同时实现氨基糖苷类抗生素、奥硝唑的按需释放，且药物释放速率可自我调节。

背景技术

虽然近年来医学高速发展，但人类面对细菌感染的防治仍有诸多困境。比如：(1)军事方面：现代战争的高能武器常导致多种复合伤，随弹片带入伤口内大量致病菌，常导致伤口发生包括厌氧菌感染在内的复合感染；同时由于战场的特殊性和危险性，伤员不可能得到及时使用抗生素和有效的清创，这些因素常导致战创伤的复杂感染甚至危及生命；(2)民用创伤急救方面：由于创伤患者细菌感染的高风险性，临床上对开放性清洁伤口一般要求在伤后6小时内清创才可一期关闭伤口，而超过6小时及污染伤口则需清创后二期缝合。对开放性骨折患者，无论受伤时间是否超过6小时，一般都需先行外固定，二期再行内固定及关闭伤口。(3)特殊感染方面：涉及内植物的感染及瘫痪患者的褥疮感染，常导致感染的迁延不愈、广泛耐药和多种细菌的混合感染。(4)日常生活中，体表的创伤虽然不影响生命但也经常因局部感染而导致明显的疤痕愈合影响美观。

科学家们近来发明了涂覆含有抗生素药物的凝胶，该类材料已逐渐成为当前治疗局部感染的一类重要手段。但目前临床上使用的抗生素水凝胶均是将药物包裹在凝胶中，通过物理扩散的方式从凝胶网络的孔隙中释放，例如传统的红霉素凝胶、氧氟沙星凝胶、克林霉素凝胶等，均是将抗生素药物直接与一些高分子基质等辅料混合制备而成。这类凝胶内的药物无法按照实际需求量进行释放，其释放动力学也是无法可调节的。针对以上不足，本研究团队近来以氨基糖苷类抗生素和氧化多糖为原料成功制备了具有高效、广谱抗菌作用，并且依赖感染刺激响应释放的抗生素凝胶。其原理为：氧化多糖表面的醛基与氨基糖苷类抗生素的氨基通过酸敏感性的席夫碱键进行交联而形成凝胶。席夫碱键是个动态平衡化学键，可在酸性条件刺激下分解，恢复成氨基和醛基结构，水凝胶降解释放抗生素及高生物相容性的多糖。众所周知，细菌生长会产生例如甲酸、丙酸、丁酸、乳酸等物质，使得周围环境呈现出酸性。因此，此抗生素水凝胶与传统的抗生素药物凝胶不同，该类凝胶中的氨基糖苷类抗生素是作为凝胶组成元件交联在网络中的，如果没有酸性刺激，其性质非常稳定，不会通过物理扩散等方式释放出体系外。而当细菌感染时所产生酸性环境则给水凝胶酸性刺激，使得氨基糖苷抗生素与氧化的多糖分子之间的席夫碱键断裂，从而可实现抗生素药物的响应性释放。

然而该类凝胶其对于混合厌氧菌感染的治疗效果有限，因此，在临床应用时，氨基糖苷类抗生素-氧化多糖水凝胶对于混合厌氧菌感染的复合感染仍存在一定的缺陷。

发明内容