[发明专利]苯基亚烯丙基环己烯酮衍生物及制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类苯基亚烯丙基环己烯酮衍生物，具有通式Ⅰ所示结构：本发明结合荜茇明碱的结构特点和构效关系，将酰胺键替换为双键，同时保留活性基团，改变芳环取代基，设计了靶向肿瘤组织高表达的硫氧还蛋白还原酶(TrxR)的新型苯基亚烯丙基环己烯酮类衍生物，克服了荜茇明碱合成步骤多，需昂贵的金属催化剂的缺点，提高了该类化合物的抗肿瘤活性。研究结果表明，本发明所述化合物对多种肿瘤细胞增殖都具有强烈的抑制效果，并能够显著提升其肿瘤细胞内ROS水平，增强其抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类苯基亚烯丙基环己烯酮衍生物及制备方法以及含有这些衍生物的药用组合物以及具有TrxR抑制活性的药物医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

世界卫生组织(WHO)的报告显示，恶性肿瘤早就成为全球性的重大疾病之一，并正快速成为世界头号“杀手疾病”，严重威胁着人类健康和生命。据WHO统计，近三十年来，世界癌症发病率递增速度为年均3-5％并预计到2020年前，世界癌症发病率将比2008年增加50％，即每年将新增1500万癌症患者。不仅如此，全球癌症致死亡人数也在迅猛上升，已变成全球第一致死疾病。而且预计到2030年，全球癌症死亡病例将达到1320万。癌症已成为全球性的挑战与难题，与癌症的抗争任重而道远。

活性氧(ROS)是分子氧被单电子还原后生成的化学性质活泼的氧代谢产物及其衍生物的总称。ROS可分为自由基类和非自由基类，其中自由基类主要包含超氧阴离子(O₂^-)、羟自由基(HO·)等，非自由基类ROS主要有过氧化氢(H₂O₂)、臭氧(O₃)、过硝酸盐等。在正常生理条件下，多种ROS清除体系存在于细胞内，例如超氧化物歧化酶(SOD1、SOD2、SOD3)、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶(CAT)及谷胱甘肽(GSH)、谷氧还蛋白、抗氧化蛋白(peroxiredoxins)和硫氧还蛋白等，能够使体内ROS的产生和消除达到动态平衡，能让细胞的各项正常功能不受影响(Trachootham D,Alexandre J,Huang P.Nature Reviews DrugDiscovery,2009,8,579-591)。据报道，在多种癌细胞中ROS水平升高，例如，从慢性淋巴细胞白血病或毛细胞白血病患者血样中分离出来的白血病细胞与正常淋巴细胞相比ROS产量增加(Zhou Y,Hileman E O,Plunkett W,et al.Blood,2003,101,4098-4104)。实体肿瘤中的氧化损伤产物例如氧化DNA碱基，脂质过氧化物等水平增加。

研究表明，细胞内ROS水平达到阈值，就会引发一系列反应而导致细胞死亡。相比于正常细胞，肿瘤细胞具有更高的ROS水平(Fruehauf J P,Meyskens F L.ClinicalCancer Research,2007,13,789-794)。诱导ROS产生或抑制抗氧化系统来增加肿瘤细胞内的ROS水平被认为是一种有效的抗肿瘤策略。2011年，Raj等发现荜茇酰胺能通过上调肿瘤细胞中的ROS，不影响正常细胞的ROS，从而达到选择性杀死肿瘤细胞的目的(Raj L,Ide T,Gurkar AU,et al.Nature 2011,475,231-234)。研究表明，荜茇酰胺经靶向调节硫氧还原蛋白酶(TrxR)来调节氧化还原作用和活性氧的动态平衡，造成肿瘤细胞内的GSH水平下降，GSSG水平上升，最终导致肿瘤细胞的ROS浓度升高，使其凋亡或坏死。

诚然目前人们已经发现荜茇酰胺具有很好的抗肿瘤活性，但其本身也存在一些缺点，限制了其临床应用。首先，荜茇酰胺的活性还不够高，具体作用机制尚未完全阐明；其次，从植物提取的荜茇酰胺原料有限，而生产所需药材资源消耗相当大；另外通过人工合成的荜茇酰胺，其制备工艺复杂，需要昂贵的金属催化剂，反应收率低。因此，有必要对荜茇酰胺进行结构衍生化和结构优化，进而筛选出靶向性强、高效低毒、易于合成的抗肿瘤的化合物。

发明内容