[发明专利]蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物及制备方法和其组合物与用途

说明书

本发明公开了蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种以蓓萨罗丁为药物活性成分，川芎嗪为共晶前驱体的新蓓萨罗丁与川芎嗪共晶；蓓萨罗丁与川芎嗪共晶的制备方法；蓓萨罗丁与川芎嗪共晶作为药物活性成分在制备防治神经胶质瘤、皮肤T‑细胞淋巴瘤、乳腺癌、牛皮癣、卡波氏肉瘤、肺癌以及库欣氏病药物中的应用。

技术领域

本发明公开了蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种蓓萨罗丁与川芎嗪形成的共晶物；蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的制备方法；蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物作为药物活性成分在制备防治神经胶质瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、乳腺癌、牛皮癣、卡波氏肉瘤、肺癌以及库欣氏病药物中的应用。

背景技术

药物共晶是指活性药物分子与共晶配体以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶，一方面可以改善其理化性质和提高临床治疗作用，另一方面共晶可以丰富其结晶形式。对于化学仿制药物而言，通过共晶物的研究可以打破原研药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。

本发明采用蓓萨罗丁作为活性物质，其化学名称为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，分子式为C₂₄H₂₈O₂，结构式如a所示。发明中采用的共晶配体(cocrystal former)为川芎嗪，分子式为C₈H₁₂N₂，结构式如b所示。

Daiss以1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷为起始原料，采用多步合成法合成了蓓萨罗丁类似物，通过元素分析和多核核磁共振研究确定了产物的性质，并通过单晶X射线衍射对产物进行了结构表征。文献中确定蓓萨罗丁为晶I型^[1]。

魏玮等以2，5-二甲基-2，5-己二醇为原料，经氯代、F-C烃化、F-C酰化、Wittig反应、水解反应等七步反应制得抗肿瘤药物蓓萨罗丁，并对其合成工艺进行优化，所得产物为晶I型^[2]。

已报道的蓓萨罗丁的晶型共有1个。目前尚没有关于蓓萨罗丁共晶的报道。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种蓓萨罗丁共晶固体物质状态和制备方法。

本发明的研究目的是从蓓萨罗丁固体物质存在状态研究入手，通过共晶筛选技术、生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现共晶固体物质存在种类与状态特征，将共晶物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的蓓萨罗丁的优势药用共晶固体物质提供基础科学数据；同时，也为从蓓萨罗丁固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明目的之一：提供一种蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物存在状态和表征方式。

本发明目的之二：提供蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的制备方法。

本发明目的之三：提供含有蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物纯品、或含有任意非零比例蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的混合固体物质及其药物组合物。

本发明目的之四：提供使用蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物作为药物活性成分的药物组合物，蓓萨罗丁的每日人通过消化道给药用药剂量在5～1000mg范围内，注射给药用药剂量在1～100mg范围内。。

本发明目的之五：是提供蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物质，与蓓萨罗丁相比具有较好溶解性优势。

本发明目的之六：是提供蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物质在治疗疾病过程中由于共晶物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。