[发明专利]由促组胺释放物与二取代联苯衍生物构成的组合物

说明书

为了实现上述目的，本发明提供了一种由促组胺释放物与二取代联苯衍生物构成的组合物，其特征在于，所述促组胺释放物是选自水溶性无机盐、多元醇、聚维酮类聚合物、聚山梨酯类聚合物、泊洛沙姆类聚合物、聚乙二醇类聚合物与淀粉及其衍生物中的一种，各类促组胺释放物的具体定义见说明书；所述二取代联苯衍生物是选自根据说明书所定义的化合物1～24中的一种或其药学上可接受的盐。本发明所提供的组合物能显著降低各促组胺释放物促进组胺释放的作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由促组胺释放物与二取代联苯衍生物所构成的组合物。

背景技术

以甘露醇为代表的多元醇类化合物是固体制剂中常用的一类稀释剂，具有良好的安全性。然而，Peachell PT等人的研究(Br J Radiol.1998Jan；71(841):24-30.)证实高渗状态下的甘露醇可促进人肺肥大细胞(HLMC)与嗜碱性粒细胞内组胺的释放，因此在某些特殊情况下，HMLC或嗜碱性粒细胞内甘露醇等多元醇类化合物的过度蓄积形成高渗状态则可增长用药者因组胺释放而发生过敏反应的风险。

Peachell PT等人的研究(Br J Radiol.1998Jan；71(841):24-30.)同时指出，高渗的本质是导致甘露醇在受试浓度下促进HLMC与嗜碱性粒细胞释放组胺的根本原因，而且有试验证实高渗盐水也能促进组胺的释放，比如Friedman M,Vidyasagar R,JosephN.Laryngoscope.2006Jun；116(6):878-82。

聚维酮是固体制剂中常用的一种辅料，整体上具有良好的安全性，然而其偶发的免疫原性仍然是影响聚维酮安全性的一个因素，由聚维酮所致的过敏反应病例屡次见诸报道。比如，Yoshida K等人(Int Arch Allergy Immunol.2008；146(2):169-73.)在报道了一例由聚维酮碘中聚维酮所致过敏反应的同时还证实，当有自体血清存在时，聚维酮会刺激组胺的释放。更早的，Nicholls PJ的研究(Br J Ind Med.1976May；33(2):127-9.)证实，聚维酮能促进离体肺组织内组胺的释放。Morgan SJ等人的研究(Toxicol Pathol.2017Jan；45(1):84-89)实证，交联聚维酮皮下注射也会产生类似的不良反应。

聚山梨酯类聚合物是固体与液体制剂中常用的一类辅料，然而该类辅料的促组胺释放作用却对其安全性构成了负面的影响。早些年的Masini E等人(AgentsActions.1985Sep；16(6):470-7.)用体外与体内试验证实了聚山梨酯80的这一作用，而杨慧萍等人(药物评价研究,2019(03):472-478.)与郭玉等人(中国医院药学杂志,2008(19):1676-1679.)的研究则均证实聚山梨酯80通过导致肥大细胞脱颗粒而促进后者的组胺释放。

羧甲基淀粉钠是固体制剂中常用的一类辅料，也是常用的血浆替代品。Celik I等人的研究(Inflamm Res.2003Oct；52(10):408-16.)证实羟乙基淀粉具有促组胺释放的作用。鉴于羧甲基淀粉钠以及常用的其他淀粉类辅料的聚合物本质，本发明有何用前述杨慧萍等人所披露的方法考察了常用淀粉类辅料的促组胺释放作用，均得到了阳性的结果。

泊洛沙姆也是常用的一类聚合物类辅料，Carbonell A等人(Anaphylaxis Due toPoloxamer 238.)报道了一例泊洛沙姆238所致的过敏反应，而且采用所述病例的嗜碱性粒细胞进行的试验结果证实了促组胺释放作用的存在。

不同分子量的聚乙二醇是片剂与胶囊剂中常用的润滑剂之一。Wenande EC等人(JAllergy Clin Immunol.2013May；131(5):1425-7.)在报道聚乙二醇所致的过敏反应病例的同时也证实了促组胺释放作用的存在。