[发明专利]一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法和用途

说明书

本发明涉及一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法和用途。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗与Hedgehog信号通路异常相关的疾病方面的用途。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地涉及一类环状磺酰胺环取代的吡啶酮并吡咯化合物及其合成方法和用途。

背景技术

基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC)是一类角化细胞(keratinocyte)肿瘤，多发于头部，是人类最常见的肿瘤之一，占皮肤癌的90％以上。分子机制的深入研究逐步揭示了基底细胞癌发生、发展的异质性(heterogeneity)特征。研究发现驱动基底细胞癌发生发展的主要分子病理改变有Hedgehog(Hh)信号通路关键信号分子的突变或扩增，MYCN、P53、PIK3CA、RAS等蛋白的突变。Hh信号通路是一高度保守，在胚胎发育、组织重修等重要的生理现象中发挥重要作用的信号通路。Hh信号通路的激活是一种级联反应，涉及多种蛋白空间和时间上有序作用。配体Hh与12次跨膜结构域的Patched(Ptch)受体结合，解除Ptch对该信号通路中G-蛋白耦联受体Smoothened(Smo)的抑制作用，使其转位至细胞膜上关键信号中枢cilium，导致Sufu及Gli复合物也转位至cilium，进而使Sufu与Gli分离，解除Sufu对Gli的抑制作用，最终促使具有转录活性的Gli进入细胞核内，结合至转录靶基因上游启动子区域内的GACCACCCA区域，刺激如Gli1、Ptch1、Bcl-2等靶基因的表达，从而在诸多肿瘤的增殖、生存、及转移等病理生理现象中发挥作用。

2012和2015年，两个靶向Smo蛋白的Hh信号通路小分子抑制剂维莫德吉(GDC-0449，Vismodegib)和索尼吉布(LDE-225，Sonidegib)分别被FDA批准上市，用于治疗ptch突变导致配体不依赖性Hh异常激活的基底细胞癌，其中维莫德吉对ptch突变导致Hh异常激活的转移性基底细胞癌患者的缓解率为30％，索尼吉布对局部晚期的基底细胞癌患者缓解率为44％。而对SUFU,SMO以及Gli2的异常遗传改变所致的基底细胞癌亚群表现出原发性耐药。同时，患者在使用维莫德吉3个月即出现SMO在D473H点突变、Gli2扩增导致、PI3K信号通路的替代性激活以及ccnd1扩增导致的耐药而失去疗效。

转录因子Gli是Hh通路最末端的信号分子，其蛋白家族介导所有Hh通路的活性。在脊椎动物中，Gli蛋白家族至少存在3个等位基因：Gli1、Gli2、Gli3。其中，Gli1和Gli2是Hh通路主要的基因激活子，负责激活靶基因转录，而Gli3起着抑制转录功能的作用。研究发现，Gli1/2在包括基底细胞癌等肿瘤中均发现高表达，靶向Hh信号通路下游转录因子Gli有可能成为一种理想的治疗基底细胞癌的手段，既能克服Smo抑制剂原发性耐药，又能克服继发性耐药，提高临床有效率，但迄今尚无体内外活性优异的Gli抑制剂被成功开发。

发明内容

本发明提供一类含环状磺酰胺取代的吡啶酮并吡咯类化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。所述化合物为一类新型Hedgehog(Hh)信号通路抑制剂，对转录因子Gli具有较好的抑制作用，具有进一步研究治疗Hh通路异常相关疾病的潜力。

本发明的第一方面，提供了一种式I所示的环状磺酰胺取代的吡啶酮并吡咯化合物、或其异构体、药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物或水合物，

其中：

n为选自下组的整数：0、1、2、3；

X选自下组：CH、N；