[发明专利]一类具有降解雄激素受体活性的化合物

说明书

本发明提供了一类具有降解雄激素受体活性的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有很好的雄激素受体(AR)抑制活性，可以用于制备治疗疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地涉及一类新化合物及其能降解雄激素受体(AR)的用途。这些化合物能降解AR，并且可用作AR降解剂用于治疗前列腺癌和乳腺癌疾病。

背景技术

前列腺癌是常见的癌症，部分前列腺癌患者可通过手术治愈。但约有30％的前列腺癌患者会因为癌细胞远处转移而复发，形成晚期疾病。对于这类晚期疾病患者可采用去雄激素疗法治疗，即：去势结合抗雄激素药物治疗。去势能降低雄激素的循环水平和雄激素受体(AR)的活性。抗雄激素药物治疗能竞争性的与雄激素结合而阻断雄激素受体(AR)的功能。这一疗法虽然一开始有效，但会迅速失效而转变为激素难治性前列腺癌。

近年来，AR的过度表达已经被确证是导致激素难治性前列腺癌形成的原因。AR的过表达会导致激素敏感性前列腺癌发展为激素难治性前列腺癌，AR是激素难治性前列腺癌的治疗靶点。并且在激素难治性前列腺癌中AR的过表达可将抗雄激素的拮抗剂转化成激动剂，这是去雄激素疗法治疗后期不能防止前列腺癌发展的重要原因。

本领域技术人员一直致力于寻求具有更强的AR拮抗活性和最小AR激动活性的药物，是开发治疗激素难治性前列腺癌的重要方向，例如：2012年获批上市的恩杂鲁胺，用于前列腺癌,转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。近年来，AR拮抗剂也成为治疗乳腺癌的新靶点，恩杂鲁胺治疗乳腺癌的临床试验已进入二期临床研究。

发明内容

本发明的目的就是提供一类化合物，其能将AR降解，以达到彻底摧毁AR功能，避免在激素难治性前列腺癌中AR的过表达将AR拮抗剂转化成激动剂的缺陷。

在本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

——表示单键；

表示单键或双键；

A缺失或选自C(＝O)、C(＝O)X1、SOX1、SO₂X1、带有或不带有取代基的C_1-8烃基、带有或不带有取代基的C_3-8环烃基、和带有或不带有取代基的C_3-8杂环烃基、带有或不带有取代基的苯环；其中X1缺失或选自(CR₃₅R₃₆)_kO、(CR₃₅R₃₆)_kS和NR₁₄；其中R₃₅、R₃₆、R₁₄各自独立的选自H、带有或不带有取代基的C_1-8的烃基、带有或不带有取代基的C_3-8的环烃基、和带有或不带有取代基的C_3-8的杂环烃基，k为0至3之间的整数；

W缺失或选自O、NR₁₇、-X2C(＝O)X3、-X2S(＝O)_gX3；其中R₁₇为H、带有或不带有取代基的C_1-8的烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C_3-8的杂环烃基；其中X2、X3各自独立的缺失或选自O、S、NR₁₈；其中g为0至2的整数；其中R₁₈为H、带有或不带有取代基的C_1-8的烃基、带有或不带有取代基的C_1-8的环烃基、带有或不带有取代基的C_3-8的杂环烃基；