[发明专利]一种新的由肝脏疾病引起肺部炎症的诊断和治疗试剂

说明书

本发明公开了一种新的由肝脏疾病引起肺部炎症的诊断和治疗试剂。血液中miR‑122作为由肝脏疾病导致的肺部炎症的生物标志物。定量检测血液中miR‑122的试剂在制备由肝脏疾病引起肺部炎症的诊断试剂中的应用。血液中的miR‑122作为治疗靶标在制备由肝脏疾病引起肺部炎症的药物中的应用。通过反义核酸构成的磁珠/胶珠吸附以去除血液中的miR‑122，从而达到治疗由肝脏疾病引起的肺部炎症。本发明为由肝脏疾病引起的不明原因的肺部炎症提供了一种新的理论解释，并开发了一种新的诊断和治疗试剂。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种新的由肝脏疾病引起肺部炎症的诊断和治疗试剂。

背景技术

肝脏在调节系统性器官炎症中起重要作用。患病的肝脏可能对多器官系统产生许多有害影响，包括肺系统。临床上，慢性肝病患者的肺部异常和症状是常见的，并且在约三分之一的慢性肝病患者中观察到轻度缺氧。事实上，高达70％的接受肝移植评估的肝硬化患者抱怨呼吸困难。肝肺综合征的特征是肺内血管扩张，气体交换异常，肺水肿和呼吸短促，是肝切除或移植后肝脏缺血和再灌注(I/R)损伤后的主要并发症。据报道，许多因素，例如全身性炎症反应，涉及肝损伤引起的急性肺部炎症和组织损伤。林等人观察到肝损伤通过增加肺iNOS表达诱导肺损伤，提示iNOS表达可能在这一现象中发挥关键作用。此外，大量半胱氨酰白三烯(CysLTs)，包括LTB4，LTC4，LTD4和LTE4，显示在肝损伤后产生并在肺水肿发展中发挥重要作用。Al-Amran等人也表明LTs促进出血性休克引起的急性肺损伤。然而，尽管已经在阐明诱导急性肺损伤的介体和器官相互作用的调节网络方面取得了很大进展，但是将肝损伤与急性肺部炎症和组织损伤联系起来的分子基础仍未完全了解。

微小RNA(miRNA)是一类长度约为22个核苷酸的非编码RNA，已被新建立为生物过程中的基因调节因子。我们和其他人的研究表明，miRNA通过微泡(MV)或蛋白介导的途径由各种类型的细胞分泌。生物学测定和功能研究进一步表明，细胞外miRNA高度稳定，不仅可作为各种疾病的生物标志物，还可作为介导各种细胞类型和器官间远程通讯的新型信号分子。具体而言，MV中的循环miRNA可以被递送至受体细胞，其中它们充当内源miRNA以调节多个靶基因或信号传导事件。例如，张等人。报道miR-150被选择性地包装到MV中并在人血细胞和培养的THP-1细胞中活跃分泌。THP-1衍生的MV可以进入并递送miR-150至人HMEC-1细胞，并且升高的外源miR-150有效地降低c-Myb表达并增强HMEC-1细胞中的迁移。另一方面，血浆中分泌的某些miRNA在MV中也检测不到，但与RNA结合蛋白有关，如Argonaute 2(AGO2)和nucleophosmin 1(NPM1)。然而，阐明无MV循环miRNA在细胞间通讯中的作用需要进一步关注。

除了通过靶mRNA上的碱基配对互补位点进行翻译抑制或直接mRNA降解，miRNA在转录后基因调节中的常规作用外，miRNA还可以直接作为某些RNA受体的生理配体。在迄今鉴定的Toll样受体(TLR)中，小鼠的细胞内TLR7和人类的TLR8可以报道识别外源的富含GU的单链RNA(ssRNA)分子，例如源自人免疫缺陷病毒-1的RN40(HIV-1)。最近的研究表明，具有富含GU的序列的成熟miRNA也通过作为鼠TLR7和人TLR8的生理配体而促进免疫刺激。例如，miR-21，miR-29a，miR-25-3p和miR-92a-3p都含有富含GU的序列，已显示与鼠TLR7和人TLR8相互作用以激活巨噬细胞中促炎细胞因子的分泌。与此相一致，Lehmann等人。发现另一种富含GU的miRNA，let-7b，作为神经元中TLR7信号传导的有效激活剂，诱导神经变性。然而，虽然作为TLR7/8配体的miRNA表明它们通过直接激活TLR信号传导途径引发身体炎症反应，但是这种非常规作用是否在肝损伤诱导的急性肺部炎症和组织损伤中起作用仍然是未知的。

发明内容

本发明的目的是1)提供一种通过检测血液中miR-122来检测未知原因的肺部炎症是否由肝脏疾病导致的应用；2)提供一种通过吸附血液中miR-122来治疗由肝脏疾病导致的肺部炎症的应用。