[发明专利]2-吡啶甲酰胺类化合物的制备及应用

说明书

本发明涉及Ⅰ式所示的2‑吡啶甲酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药，其中取代基R₁、R₂、X、Y具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通Ⅰ式的化合物具有强的抑制FLT‑3激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗由于FLT‑3激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及新的2-吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物，及其在制备治疗和/ 或预防癌症的药物中的用途。

背景技术

AML(急性髓性白血病)是由骨髓造血祖细胞的恶性增殖引起的疾病，其总发病率为每10万人4.1例。细胞遗传学水平的复杂发病机制和预后特征增加了治疗急性髓性白血病的风险。

FLT-3(FMS样酪氨酸激酶)是干细胞酪氨酸激酶，是III型受体酪氨酸激酶家族的成员。研究人员发现FLT-3蛋白在大多数AML患者中高表达，并极大地促进了造血干细胞的存活和增殖。FLT-3蛋白的基因位于染色体13q12，属于III型受体酪氨酸激酶(RTK)家族，与KIT、FMS及血小板源生长因子受体(PDGFR)具有高度结构同源性。FLT-3在造血祖细胞的生长和分化过程中有着确切的作用。FLT-3的表达通常限定在CD34⁺胞中，在这种细胞中其配体几乎无处不在，像其他RTKs一样， FLT-3受体与配体的结合导致受体在细胞膜上形成二聚体，致使自身磷酸化，激活一系列下游信号传导途径如RAS/MEK/PI3K/AKT/mTOR和STAT-5通路，它们在促进细胞周期进程，抑制细胞凋亡和促进细胞分化过程中有着多种作用。突变的FLT-3 通常表现出较高的活性，并失去了与CD34⁺的关联性，且能在没有配体结合的情况下，自身磷酸化激活下游信号通路。

FLT-3基因的突变是AML中最常见的遗传改变，并且作为骨髓恶性肿瘤发展的重要驱动突变而众所周知。最普遍的FLT-3突变体是内部串联重复改变(FLT3-ITD 突变)，它影响着受体的近膜区域。FLT3-ITD突变有着不同的长度和位置，大约23％ AML患者中存在这一突变。其他重要突变发生在酪氨酸激酶结构域(FLT3-TKD) 中，通常发生在激活环(AL)残基D835，该位置的天冬氨酸被酪氨酸残基取代从而稳定了活化位点与ATP结合的构象，提高了其活性。这些突变存在于所有AML患者中的约30％，并导致更差的预后。鉴于FLT-3突变AML疗效普遍较差的现状，FLT-3 受体酪氨酸激酶靶向抑制剂的研究己经成为药物研究的重点。

为了研制出新型高效的FLT-3受体酪氨酸激酶抑制剂，本发明人对吡啶类FLT-3抑制剂化合物进行了进一步研究，对多个结构位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的2-吡啶甲酰胺类衍生物。体外抗肿瘤活性筛选试验表明，该类化合物具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及通式Ⅰ所示的2-吡啶甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中

R₁为甲基、二甲基、乙基、正丙基、异丙基、4-甲基吗啉基、氰基；

R₂选自1～4个相同或不同的氢、氟；

X为O、S；

Y为-Ar₁-Ar₂；

Ar₁为6元杂芳基，此杂芳基含有2个N的杂原子和1个O杂原子；

Ar₂为(C₆-C₁₀)杂芳基，Ar₂除与Ar₁相并外，还被有R₃取代的芳基取代；