[发明专利]一种主动靶向响应型成像探针、其制备方法和应用

说明书

本申请公开了一种主动靶向响应型成像探针，其由主动靶向型肽段、响应型片段和成像探针基团依次连接组成。主动靶向响应型成像探针对肿瘤部位过表达的酶及分子具有高特异性响应的特征，响应后的探针其构象发生改变，可长时间滞留在响应区域内，在体内长时间成像方面应用研究方面具有重大意义。

技术领域

本发明涉及医用技术领域，具体来讲，涉及一种主动靶向响应型成像探针及其制备方法和应用。

背景技术

目前，磁共振成像、CT成像、PET成像、荧光成像等成像技术正在多种疾病及病理诊断方面发挥着越来越重要的作用。成像探针在临床诊断及追踪方面的需求量也是与日俱增，其在不同疾病的诊断及病因判断方面正在逐渐发挥着不可替代的作用，也有越来越多的成像探针被批准用于临床诊断及追踪。

然而，目前临床所用的成像探针多为小分子探针，其存在体内循环代谢快，患部积累少，可持续观察时间短等问题，如何提高分子探针在患部的富集程度并延长可持续观察时间成为了成像在临床上最需解决的问题。

主动靶向探针通过在其载体表面上修饰活性靶分子(如抗体或配体等)后，与某些组织或细胞上特异性的抗原或受体结合，实现对特定细胞和组织主动寻靶的功能。由于探针特异性的识别靶区，主动靶向优于被动靶向系统。通过主动靶向探针，可以实现到达预定目标的靶向给药、成像等应用。目前基于主动靶向多肽修饰的成像分子已被证明可在体内有效提高成像分子在患部的聚集程度。然而，主动靶向探针/成像分子面临的问题是无法有效延长其滞留时间。近日有研究表明，不同组装形态的纳米粒子在肿瘤细胞中的滞留时间存在明显差异，其中纤维状纳米材料的滞留时间远长于球状纳米粒子，但在体内代谢实验中却发现纤维状纳米材料的半衰期短于球状纳米粒子，且患部富集较少，故如何利用患部的病理特征将球状纳米颗粒原位转换成纤维状纳米颗粒成为了新的研究方向。依据患部不同的生理条件，可以利用其中高表达酶及分子的催化作用改变所用探针的化学组成，使其在患部发生形态转变，可以有效延长纳米粒子的滞留时间，达到长时间成像的目的。因此本领域急需一种集主动靶向与原位形态转变于一体的，同时实现提高患部富集和延长患部成像时间的成像探针，从而实现对患部的主动靶向及长时间成像。

神经肽Y(NPY)由36个氨基酸构成，并且在1982年首次从猪脑中分离出来。这种神经肽存在于中枢神经系统和自主神经系统。神经肽Y(NPY)受体属于G蛋白偶联受体超家族，在食物摄入、焦虑和癌症生物学研究中具有重要作用。目前有研究表明，在乳腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌等疾病的临床病例中均发现了神经肽Y1受体的过表达，且正常组织器官中这种受体的表达均较低。这说明神经肽Y1是一种可用于肿瘤靶向诊疗的一种潜在靶点。

发明内容

本发明的一方面提供了一种主动靶向响应型成像探针，所述主动靶向响应型成像探针由主动靶向型肽段、响应型片段和成像探针基团依次连接组成。

在优选的实施方式中，所述响应型片段选自：PLGLAG、GPLGLAGQ、GPLGVRGC、PLGVRG、GKGGLVPRGSGC、GPLGIAGQ、AACCAA、GFLG、FK、-S-S-、-N＝C-中的至少一种。

在优选的实施方式中，与所述响应型片段相对应的响应酶及分子选自：MMP-2、MMP-3、MMP-5、MMP-7、MMP-9、蛋白酶B、还原性谷胱甘肽、氢离子中的至少一种。

在优选的实施方式中，所述响应型片段与所述响应酶及分子结合后，所述主动靶向响应型成像探针发生构象转变。