[发明专利]一种采用Ir催化剂制备S-吲哚啉-2-羧酸的工艺方法

说明书

一种采用Ir催化剂制备S‑吲哚啉‑2‑羧酸的工艺方法，其属于医药中间体技术领域。该方法在吲哚‑2‑羧酸酯还原得S‑吲哚啉‑2‑羧酸的反应过程中，引用新型手性螺环膦氮配体和铱的络合物Ir‑(S_a,S)‑SIPHOX作催化剂，实现了吲哚‑2‑羧酸酯的高效不对称氢化，得到目标产物S‑吲哚啉‑2‑羧酸。其优点在于常压下就能完成不对称催化氢化，官能团的耐受性好，效率高，对映选择性优异，生产流程大为简化，并且得到S‑吲哚啉‑2‑羧酸的产率和纯度比传统的工艺过程高出很多。该方法具有大幅度提高产率，降低成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

技术领域

本发明涉及一种采用催化剂Ir-(S_a,S)-SIPHOX制备S-吲哚啉-2-羧酸的工艺方法,其属于其属于医药中间体技术领域。

背景技术

S-吲哚啉-2-羧酸是普力的中间体，主要用于培哚普利、喷托普利。其药效可扩张大、小动脉，减少血容量，降低系统血管阻力、左室充盈压和肺毛细血管楔压，增加心排血量和每搏输出量，增加心脏指数而不改变心率，提高患者运动耐量，减轻左室心肌肥厚，改善血流动力学。主要用于治疗心脑血管疾病。还可以用于医药、香料和染料等有机合成的中间体。

发明内容

本发明的目的是以传统的原料吲哚-2-羧酸酯为底物，通过以Ir-(S_a,S)-SIPHOX作催化剂，乙醇作反应溶剂通过一步反应得到S-吲哚啉-2-羧酸，温和的温度下制备出高纯度，高选择、高产率的S-吲哚啉-2-羧酸，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。

本发明所采用的技术方案是：通过引用Ir-(S_a,S)-SIPHOX优化S-吲哚啉-2-羧酸合成路线

S-吲哚啉-2-羧酸结构式如下：

该方法包括如下步骤：

在500ml的三口烧瓶中中，依次100mL的无水乙醇，在氮气保护下缓慢多次的加入乙醇钠，设置温度80℃，回流，然后滴加2-硝基甲苯和草酸二乙酯的混合溶液，反应24。反应结束后，使反应液冷却至室温。旋干溶剂，真空烘干；用乙醇重结晶得到白色固体2-硝基苯丙酮酸乙酯。产率90％。

在500mL三口反应瓶中2-硝基苯丙酮酸乙酯，催化剂Pd/C，以及乙醇溶剂，在60℃，通入H₂，反应24小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，过滤催化剂，旋干溶剂，用乙醇重结晶得到白色固体吲哚-2-甲酸乙酯。

在500mL三口反应瓶中加入吲哚-2-甲酸乙酯，催化剂Ir-(S_a,S)-SIPHOX，乙醇溶剂，以及NEt₃，在50℃在，通入H₂，待不吸氢为止，结束反应，是反应液降到室温。

催化剂Ir-(S_a,S)-SIPHOX是新型手性螺环膦氮配体和铱的络合物，该催化剂是根据文献合成的，参考文献为J.Am.Chem.Soc.2006,128,12886-12891。

COD＝cycloocta-1,5-diene；BAr_F＝tetrakis[3,5-bis(tri fluoromethyl)phenyl]borate.Ar＝C₆H₅ R＝ⁱPr