[发明专利]一种新型胰高血糖素类似物及其应用

说明书

本发明涉及一种新型胰高血糖素类似物及其应用。本发明的新型胰高血糖素类似物的与野生型人类GLP1相比具有更长的半衰期和更好的促胰岛素分泌活性，具有很强的长效降糖作用。

技术领域

本发明属于多肽药物技术领域。具体涉及新型GLP-1受体激动剂药物在促进胰岛素分泌和降血糖上的应用，以及治疗II型糖尿病和肥胖方面的应用。

背景技术

II型糖尿病是一种长期代谢紊乱，其特征在于高血糖，胰岛素抵抗和相对缺乏胰岛素。病人高血糖导致的长期并发症包括心脏病，中风，糖尿病视网膜病变，甚至导致失明，肾功能衰竭，四肢血流不畅，甚至导致截肢等。II型糖尿病约占糖尿病病例的90％。自1960年以来，II型糖尿病的发病率显着增加。截至2017年，大约有4.5亿人被诊断患有II型糖尿病，相比之下，1985年约有3000万人。世界卫生组织预测到2035年全球将有超过6亿人患有II型糖尿病。

胰高血糖素原由158个氨 基酸组成。在不同的部位被切割成胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)。胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1)主要是由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。GLP-1通过激动其受体，促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲。因而，可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。人体内具有生物活性的GLP-1 主要是GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37)，但都被二肽基肽酶IV (DPP-IV)迅速水解失活(半衰期小于5min)，不具有临床使用价值。目前的GLP-1受体激动剂药物多通过对GLP-1进行结构修饰，消除或掩盖DPP-IV酶切位点，同时保留其药理活性而获得，例如利拉鲁肽(Liraglutide)和度拉糖肽(Dulaglutide)。另外，与GLP-1结构类似的天然多肽也可能具有相同的药理活性。Exendin-4就是从蜥蜴唾液中分离出的胰高血糖素类似物，由39个氨基酸组成，与GLP-1有大约53％的同源性，不被DPP-IV降解，而具有较长的半衰期和较强的生物活性。基于Exendin-4序列合成的艾塞那肽(Exenatide)已上市。

本领域需要一种新型胰高血糖素类似物，其与野生型人类GLP1 相比具有更长的半衰期和更好的促胰岛素分泌活性。

发明内容

经过大规模的筛选和验证，本发明人发现了一种新型胰高血糖素类似物。

具体而言，本发明提供了以下内容：

在一个实施方案中，本发明提供了一种胰高血糖素类似物，其中所述胰高血糖素类似物与野生型人类GLP1相比具有更长的半衰期和更好的促胰岛素分泌活性。

在进一步实施方案中，本发明提供了一种胰高血糖素类似物，其中所述胰高血糖素类似物的序列为：

His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gl y-Xaa17-Ala-Thr-Xaa20-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa28-Gly-Leu- Glu(SEQ.IDNO.3)，

Xaa17是Ser，His，Gln，Ala或Lys中的任何一个氨基酸，Xaa20 是Ser，His，Gln，Ala或Lys中的任何一个氨基酸，Xaa28是Ser， His，Asp，Ala或Lys中的任何一个氨基酸。

在进一步实施方案中，本发明提供了一种胰高血糖素类似物，其中所述胰高血糖素类似物的序列为：

His-Ser-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Phe-Ser-Ser-Tyr-Leu-Asp-Gl y-Xaa17-Ala-Ala-Xaa20-Glu-Phe-Val-Ala-Trp-Leu-Val-Xaa28-Ser-Leu- Glu(SEQ.IDNO.4)，