[发明专利]一种缬沙坦中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种缬沙坦中间体的合成方法，包括以下步骤：(1)先将下式II化合物溶于有机溶剂中，加入缚酸剂、氯化钠或氯化钾以及水，搅拌均匀，滴加正戊酰氯后进行保温反应；(2)反应完毕后加水淬灭，依次进行碱洗、酸洗、再碱洗，最后减压蒸馏得到目标产物下式I化合物，即N‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑N‑(1‑氧代戊基)‑L‑缬氨酸甲酯。本发明通过向反应体系中加入适量的氯化钠或氯化钾，利用同离子效应抑制了正戊酰氯水解反应的发生，从而降低了正戊酰氯的用量，有利于提高产品的纯度及收率，降低了生产成本，减少了对环境的污染，更加适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药制备领域，具体指一种缬沙坦中间体的合成方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)，化学名：N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，是由诺华公司开发的一种血管紧张素II受体拮抗剂，其具有降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好等特点。

化合物N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯是合成缬沙坦的一个关键中间体，其结构如式I所示。

现有技术中缬沙坦中间体N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯的制备，是N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯盐酸盐(结构如式II所示)与正戊酰氯在无机碱水溶液和合适的溶剂存在下，得到(N-[(2'-氰基联苯-4-基)-甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯(式I)，合成路线表示如下：

由于反应体系中水的存在，正戊酰氯会发生水解反应，这会导致其用量的增加。且现有技术中式II化合物与正戊酰氯的投料摩尔比中，正戊酰氯用量过高，加大了产品中杂质正戊酸的残留，需要进行多次氨水洗涤，不仅不利于产品的质量控制，导致产品纯度及收率较低，也增加了生产成本以及含氮废水排放量，对环境污染较大。

因此，对于目前上述缬沙坦中间体的合成方法，有待于做进一步的改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能有效抑制正戊酰氯水解从而降低正戊酰氯用量，进而提高产品纯度及收率、降低环境污染的缬沙坦中间体的合成方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种缬沙坦中间体的合成方法，其特征在于：包括以下步骤

(1)先将下式II化合物溶于有机溶剂中，加入缚酸剂、氯化钠或氯化钾以及水，搅拌均匀，滴加正戊酰氯后进行保温反应；

(2)反应完毕后加水淬灭，依次进行碱洗、酸洗、再碱洗，最后减压蒸馏得到目标产物下式I化合物，即N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-(1-氧代戊基)-L-缬氨酸甲酯；

优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷中的任一一种。

优选地，步骤(1)中所述的缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。

优选地，所述碳酸钠或碳酸钾与式II化合物的投料摩尔比为2.2～4:1。

优选地，步骤(1)中所述氯化钠或氯化钾与式II化合物的投料质量比为0.3～1:1。采用这样的投料比，能使氯化钠或氯化钾更好的抑制正戊酰氯水解。

优选地，步骤(1)中所述水与式II化合物的投料质量比为3～5:1。

优选地，步骤(1)中式II化合物与正戊酰氯的投料摩尔比为1:1.05～1.2。由于本发明在步骤(1)中采用了氯化钠或氯化钾，有效降低了正戊酰氯的水解，从而可降低正戊酰氯的用量，将其控制在上述投料比内。