[发明专利]一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用

说明书

本发明公开了一类如式(I)所示的来那度胺/泊马度胺类似物，属于药物合成技术领域。本发明公开的一类来那度胺/泊马度胺类似物可用于治疗和/或预防多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，对于多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等的防治具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于生物化学领域，尤其涉及一类来那度胺/泊马度胺类似物及其应用。

背景技术

血液系统病，尤其是恶性血液病是当今时代严重危害人类健康的重大疾病，临床上常见的有白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、血小板减少症、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨骼纤维化等。随着血液系统疾病治疗手段的不断丰富，目前已出现多种新药如蛋白酶体抑制剂、靶向治疗药物、免疫调节剂等。

作为第二代免疫调节药物，来那度胺相较沙利度胺具有更强的免疫调节作用及抗肿瘤活性，且毒副作用较小，已被批准用于骨髓增生异常综合征(MDS)亚型、多发性骨髓瘤(MM)和淋巴瘤等血液系统疾病的治疗。泊马度胺作为第三代免疫调节剂，同样具有直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及抑制血管新生等作用，其与其他免疫调节剂一样，通过与体内的CRBN受体结合，使得CRBN的结合位点构象发生变化，阻止原先内源性物质配体与CRBN结合，而结合新的内源性物质，新的内源性物质通过被体内的CRL4^CRBN组成的E3复合物泛素化，进而被体内的降解蛋白进行识别降解，从而在体内发挥免疫调节和抗癌作用。

免疫调节类药物结构的稍微改变都可能会带来CRBN结合位点上构象的不同变化，影响其与CRBN的结合，从而阻止或聚集某些内源性物质与CRBN的结合。不断设计和发现全新结构的化合物，研发出疗效更好、毒副作用更小的新药，对于恶性血液病的治疗将有改革性的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一类来那度胺/泊马度胺类似物及其在制备治疗和/或预防抗肿瘤药物中的应用。

实现本发明目的的具体技术方案是：

本发明提供一类来那度胺/泊马度胺类似物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其结构如式(I)所示：

其中，

A为硫原子或硒原子；

X、Y选自O，N或不存在；

B为CH₂或C＝O；

R选自卤素、羟基、氨基、C1-C20饱和烷基、含有取代基的C1-C20饱和烷基、C3-C20不饱和烷基、含有取代基的C3-C20不饱和烷基、C3-C20环烷基、含有取代基的C3-C20环烷基、芳基、含有取代基的芳基、C1-C20饱和烷氧基、含有取代基的C1-C20饱和烷氧基、C3-C20不饱和烷氧基、含有取代基的C3-C20不饱和烷氧基、C3-C20环烷氧基、含有取代基的C3-C20环烷氧基、芳基氧基、含有取代基的芳基氧基、C1-C20饱和烷基胺、含有取代基的C1-C20饱和烷基胺、C3-C20不饱和烷基胺、含有取代基的C3-C20不饱和烷基胺、C3-C20环烷基胺、含有取代基的C3-C20环烷基胺、芳基胺基、含有取代基的芳基胺基；

其中，所述取代基选自C1-C20烷基，甲酰基，羧基，酯基，胺基酰基，卤酰基，氰基，多卤烷基，C1-C20烷氧基，芳基氧基，芳基烷氧基，羟基，氨基，硝基，亚硝基，异氰基，异硫氰基，酰胺基，卤素，巯基，砜基，亚砜基，砜亚胺，C1-C20烷硫基，多硫C1-C20烷基，多硫芳基，硫氰基，磺酸基，硒醇基，硒单氧代，硒二氧代，硒单氧代亚胺，硒二氧代亚胺，硒醚基，多硒烷基，多硒芳基，硒氰基，硒酸基，C1-C20烷基硼基，芳基硼基，硼酸基，C1-C20烷基硅基，芳基硅基，C1-C20烷基膦基，芳基膦基，磷酰基，杂芳基，含有取代基的杂芳基，其中所述杂芳基中的杂原子选自B，N，O，Si，P，S，Se，Ge，As，Te中的一种或多种。