[发明专利]一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途。本发明艾瑞昔布中间体十分稳定；且制备该艾瑞昔布中间体和利用该艾瑞昔布中间体制备艾瑞昔布的过程中，反应条件温和，试剂毒性小，对环境友好；此外，反应过程中产物易分离纯化，且产率高，适合大规模的工业生产。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途。

背景技术

艾瑞昔布(Imrecoxib)，化学名为1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮，化学结构式如式Y所示。艾瑞昔布为非甾体抗炎药，用于缓解骨关节炎的疼痛症状，目前已经获得国家药监局批准上市。由于艾瑞昔布缓解疼痛的效果良好，受到研究着广发重视。目前，已经有多个专利报道艾瑞昔布的合成。

专利CN108707100A公开了一种艾瑞昔布及其中间的制备方法，在改制备方法中，采用α-氨基酮在碱性条件下反应，制备得到艾瑞昔布中间体。但是，由《StrategicApplications of Named Reaction in Organic Synthesis：Background and DetailedMechanisms》(László Kürti and Barbara Czakó)可知：α-氨基酮在碱性条件下不稳定，容易发生自聚反应。若采用稳定更好的α-氨基酮的盐酸盐制备艾瑞昔布中间体，因为后续步骤中会用到较强的碱，会使反应较为复杂，不利于工业生产。

专利CN1134413C、US20040029951、CN102206178B和CN104193664B等，制备艾瑞昔布中间体，及利用该中间体制备艾瑞昔布时，存在收率低、产品不易分离纯化、试剂昂贵、试剂及反应产生的“三废”毒性大、环境不友好等问题。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

其中，R选自氢、取代或未取代的C₁～C₈烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。

进一步地，所述化合物如式Ⅰ-A所示：

本发明还提供了一种式Ⅱ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

其中，R选自氢、取代或未取代的C₁～C₈烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。

进一步地，所述化合物如式Ⅱ-A所示：

本发明还提供了一种前述的化合物的制备方法，它包括如下步骤：

式Ⅲ所示化合物在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得式Ⅰ所示化合物；

其中，R选自氢、取代或未取代的C₁～C₈烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。

进一步地，它包括如下步骤：

化合物4在碱的参与下，以有机溶剂为溶剂，与丙酰氯反应，得化合物5。

进一步地，所述的碱为三乙胺；所述的有机溶剂为乙腈；化合物4、丙酰氯与三乙胺的摩尔比为35:32～52:42～62；化合物4与乙腈的质量体积比为1:5～25(w/v)。