[发明专利]含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物及其在制备防治梗死性疾病的药物中的应用

说明书

本发明提供了含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，以及该含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。本发明通过实验证实了所述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物具有抗血小板作用，对肺栓塞、动脉血栓和静脉血栓的形成都具有明显的抑制作用，而且可有效降低脑梗死面积和心脏梗死面积，对脑梗塞和心梗塞具有明显的改善作用，且明显效果优于阳性对照药阿司匹林和母核薯蓣皂苷元。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，以及该衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。

背景技术

环戊烷并多氢菲类化合物普遍存在于动植物体内，且在动植物生命活动过程中起着重要作用。薯蓣皂苷元主要来源于盾叶薯蓣、穿龙薯蓣、黄山药、紫黄姜等薯蓣属植物中。药理实验表明，薯蓣皂苷元可抑制血小板聚集和动静脉血栓形成，同时可以延长APTT时间。包含的薯蓣皂苷元属于有效成分群的天然甾体皂苷中成药，临床上用于治疗脑动脉硬化、心肌缺血、冠心病和脑血栓导致的后遗症等疾病，并获得了比较明确的疗效。因该类化合物至今仍对社会有着重要作用并带来巨大的社会效益和经济效益。为了丰富化合物库，并为活性化合物的筛选提供新骨架，求新先导化合物，有必要对薯蓣皂苷元进行结构修饰和改造，以期提高其药理活性，研制出新型高效低毒抗血栓药物。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，本发明的目的之一是提供含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物，以提高现有以薯蓣皂苷元为基础开发的抗血栓药物的抗血栓活性，本发明的目的之二是提供该衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。

本发明提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物是以薯蓣皂苷元为先导化合物，通过对其进行结构修饰和优化得到的。本发明提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，或者衍生物为式(Ⅰ)所示的化合物在药学上可接受的盐，

式(Ⅰ)中，R₁为或者R₁来源于非甾体抗炎药，R₂为羟基或者R₂来源于非甾体抗炎药。

优选地，上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的技术方案中，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生以及双氯芬酸。

更进一步优选地，上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的技术方案中，式(Ⅰ)中，R₁为乙酰氧基、R₂为羟基、

再进一步优选地，上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的技术方案中，所述环戊烷并多氢菲骨架化合物为下述化合物4～12、17～20中的任意一种，或者为下述化合物4～12、17～20中的任意一种在药学上可接受的盐：

上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的技术方案中，式(Ⅰ)所示的化合物在药学上可接受的盐，为式(Ⅰ)所示的化合物中的任意一种与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。化合物4～12、17～20在药学上可接受的盐为化合物4～12、17～20中的任意一种与盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或阿魏酸形成的加成盐。

本发明提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物可与药学上接受的载体相结合共同发挥防治梗死性疾病的活性。本发明提供的含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物可采用药物常规方法制备成口服、注射等制剂。

上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的合成路线如下：

其中：R为乙酰氧基、羟基或来源于非甾体抗炎药。

上述含有环戊烷并多氢菲类骨架的衍生物的制备方法主要包括以下步骤：