[发明专利]一种选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法

权利要求书

1.一种选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：

包括步骤如下：

第一步：化合物2的合成

将邻甲基苯酚1和碘化钾溶于有机溶剂中，加入氧化剂，在催化剂存在下，得到4-碘-2-甲基苯酚2；所述第一步中，有机溶剂选自叔丁醇，氧化剂选自双氧水，催化剂选自乙酰丙酮氧化矾；邻甲基苯酚、碘化钾与氧化剂摩尔比例为1：1.1-1.5：1.2-1.5；

第二步：化合物3的合成

将4-碘-2-甲基苯酚2溶于有机溶剂中，在无机碱存在下与氯/溴乙酸叔丁酯反应得到(4-碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯3；本步中，产品需要经过重结晶纯化，重结晶溶剂选自二氯甲烷和正庚烷，其质量比为1：2.1-2.4；

第三步：化合物6的合成

将(4-碘-2-甲基苯氧基)-乙酸丁基酯3与格氏试剂交换反应，随后加入硫粉，反应生成中间体4；接着与5-(溴甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑5反应得到2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯6；所述第三步中，反应在四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中进行；格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁-氯化锂；化合物3、格氏试剂、硫粉和化合物5摩尔比为1：1.0-1.2：2.0-2.2：1.05-1.1；

第四步：化合物7即GW501516的合成

将2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯6水解反应得到2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸7；所述水解反应在盐酸或氢溴酸中进行；

其中，反应方程式中X＝I。

2.根据权利要求1所述的选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法，其特征在于：所述第二步中，有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃或丙酮。

3.根据权利要求1所述的选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法，其特征在于：所述第二步中，无机碱选自叔丁醇钾、氢化钠或无水碳酸钾。

4.根据权利要求1所述的选择性PPARδ激动剂GW501516的制备方法，其特征在于：所述第二步中，邻4-碘-2-甲基苯酚、无机碱和氯/溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1：1.1-3.0：1.05-1.1。