[发明专利]阿必鲁肽在制备抗肿瘤免疫活化及肿瘤免疫治疗药物中的应用

说明书

本发明涉及肿瘤生物治疗领域，具体涉及阿必鲁肽在制备免疫活化药物、抗肿瘤免疫活化药物、肿瘤免疫治疗药物以及抗肿瘤药物上的用途。本发明公开了阿必鲁肽的免疫活化活性及其抗肿瘤免疫活化活性，本发明还公开了阿必鲁肽的肿瘤免疫治疗作用和治疗肿瘤的作用。本发明的结果显示阿必鲁肽在体外显著刺激免疫细胞增殖，阿必鲁肽在体内外显著刺激干扰素γ(IFN‑γ)的释放，阿必鲁肽在多个体内动物肿瘤模型上显著抑制肿瘤生长、显著延长荷瘤小鼠的生存期，具有明确的广谱抗肿瘤免疫治疗作用，结果还显示阿必鲁肽在多个体内动物肿瘤模型上具有基本的安全性。所有这些结果揭示了阿必鲁肽在制备肿瘤免疫治疗药物上的应用价值和前景。

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗尤其是肿瘤免疫治疗领域，具体来说是指阿必鲁肽的肿 瘤免疫治疗用途和抗肿瘤免疫活化用途。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。传统的手术、放疗、化疗等方案在一定程 度上抑制了肿瘤的进展，但难以控制肿瘤的复发、转移。随着不断出现的令人振 奋的临床研究结果，抗肿瘤免疫治疗给肿瘤患者带来了希望。免疫系统具有识别 并清除异己的能力，肿瘤在发生发展过程中不仅通过多种途径抑制免疫系统的先 天性免疫反应，也通过限制自身“新”抗原的“展示”和启动免疫检查点等诸多方法 来“麻痹”浸润的免疫效应细胞，从而达到逃避免疫识别和免疫清除的目的。如何 有效的活化抗肿瘤免疫反应，解除免疫逃避，从而达到免疫清除的效果，一直是 肿瘤免疫治疗领域所追求的目标。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是人体内分泌的一种内源性多肽，它是胰高血糖 素原基因经组织特异性的翻译后加工得到的30个氨基酸的肽类激素。GLP-1通 过与其受体GLP-1R结合，刺激胰岛素分泌，起到降低血糖的作用。GLP-1还可 以通过多种途径产生降低体重的效果，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌、抑制食 欲及摄食、延缓胃内容物排空等等。除此之外，GLP-1还可作用于中枢神经系 统(尤其是下丘脑)，从而使人产生饱胀感并降低食欲。GLP-1还具有许多生理功 能，比如降脂、降压、保护心血管系统，再比如通过作用于中枢增强学习和记忆 功能、保护神经等等。目前为止，并未出现其具有免疫活化或者具有抗肿瘤免疫 活化的报道。

GLP-1的半衰期极短，仅有1.5～2分钟，无法在临床上用于糖尿病和其他 病症的治疗。因此，目前制药领域都是在尝试研发半衰期长的胰高血糖素样肽-1 受体(GLP-1R)的人工合成激动剂，期望延长半衰期、又具有GLP-1类似的活 性和功能。阿必鲁肽(Albiglutide；商品名Tanzeum)是一种新型的长效胰高血 糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。它是葛兰素史克公司研制的一种结合饮食与 运动用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制药物，只需要1周注射1次。目前 为止还没有利拉鲁肽用于肿瘤治疗或者抗肿瘤的报道，也没有其具有免疫活化或 者抗肿瘤免疫活化的数据或者结果的报道。我们在筛选具有免疫活化功能的上市 多肽类药物时发现其具有令人意想不到的功能——免疫活化作用，因此，我们尝 试将其应用于抗肿瘤免疫活化和抗肿瘤免疫治疗。

发明内容

本发明的目的是通过体外研究揭示阿必鲁肽的免疫活化活性及其在制备活 化抗肿瘤免疫药物上的应用；通过多个体内动物模型，确认阿必鲁肽的免疫活化 作用及其在制备抗肿瘤免疫治疗药物上的应用。

本发明在体外确认了阿必鲁肽在制备免疫活化药物上的应用。进一步，本发 明在多个体内模型上确认了阿必鲁肽在制备抗肿瘤免疫活化药物上的应用，在体 内确认了阿必鲁肽在制备抗肿瘤免疫治疗药物上的应用。同时，也确认了阿必鲁 肽的基本安全性。

本发明内容概括如下：

(1)阿必鲁肽在体外显著刺激免疫细胞增殖，显著刺激干扰素γ(IFN-γ)的 释放，具有明确的免疫活化作用，揭示了阿必鲁肽在制备免疫活化药物上的应用。

(2)阿必鲁肽在体内显著刺激干扰素γ(IFN-γ)的释放，具有明确的免疫活 化作用，揭示了阿必鲁肽在制备抗肿瘤免疫活化药物上的应用。