[发明专利]防治梗死性疾病的双胍衍生物及其应用

说明书

本发明提供了防治梗死性疾病的双胍衍生物，以及该双胍衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。本发明提供的双胍衍生物具有抗血小板作用，对肺栓塞、动脉血栓和静脉血栓的形成都具有明显的抑制作用，而且可有效降低脑梗死面积和心脏梗死面积，对脑梗塞和心梗塞具有明显的改善作用，且效果明显优于阳性对照药阿司匹林。本发明提供的双胍衍生物还可以降低现有现有临床上抗血栓药物普遍存在的胃肠道副作用和出血风险。

技术领域

本发明属于药物领域，涉及防治梗死性疾病的双胍衍生物，以及该双胍衍生物在制备防治梗死性疾病的药物中的应用。

背景技术

现如今，随人们生活方式及饮食结构的变化，以血栓为病理基础的血管性疾病已成为人类生命的最大威胁因素。目前，全世界约有4.15亿的糖尿病患者，且每年约有500万人死于糖尿病及其并发症，而其中约有320万糖尿病患者是死于其血栓型并发症。而目前，在临床上应用的抗血栓药，普遍存在着日益加重的耐受性和毒副影响，其中出血风险和胃肠道副作用是最为常见和最为严重的毒副作用。例如，临床上应用最为广泛的抗血栓药阿司匹林，其使用者可能出现严重出血的风险的概率为1％–4％，且使用者常常伴有胃肠道不适。经现有实验和临床数据证实，有5％–60％的患者对目前临床上常用的抗血栓药物会产生耐受性。因此，研究开发新型的低毒副作用、出血风险更低且抗血栓效果更好的抗血栓药，具有重大意义和价值。

在对山羊豆降血糖效果研究的基础上，开发出了一种具有显著降血糖效果的双胍类衍生物—二甲双胍。自1957年以来，二甲双胍作为降血糖药在临床上的应用已有长达70年的历史，是全球目前使用最为广泛的一线口服降血糖药。已有循证医学证实，二甲双胍对糖尿病的治疗中，不仅能降低糖及改善血脂代谢，而且可以降低心血管性疾病的发病率和死亡率，但是还缺乏其具体作用形式和机制研究的报道。在前期研究中，我们已初步验证二甲双胍具有抑制血栓形成的作用，但是它的抗血栓作用与现有临床上常用抗血栓药物相比，效果并不明显。因此，有必要对二甲双胍进行结构改进，以期开发出抗血栓活性更优，出血风险更低的抗血栓药物。

发明内容

本发明的目的在于针对现有防治梗死性疾病的药物存在的缺陷和不足，提供防治梗死性疾病的双胍衍生物，以及该衍生物在在制备防治梗死性疾病的药物中的应用，以提高现有抗血栓药物的抗血栓活性并降低现有抗血栓药物的副作用和出血风险。

本发明提供的防治梗死性疾病的双胍衍生物是以二甲双胍为先导化合物，通过对其进行结构修饰和优化得到的。所述防治梗死性疾病的双胍衍生物的结构式如式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示，或者该衍生物为式(Ⅰ)～式(Ⅱ)所示的化合物在药学上可接受的盐，

式(Ⅰ)～式(Ⅱ)中，R₁、R₂为H或者相当于式的基团，其中A₁为(C₁-C₁₈)烷基、卤素取代的(C₁-C₁₈)烷基、(C₁-C₁₈)脂肪酸基、(C₃-C₁₂)杂环基或者(C₁-C₁₈)的烷基取代的苯基，A₂为(C₁-C₁₈)烷基或者卤素取代的(C₁-C₁₈)烷基，R₁与R₂不同；

R₃、R₄为(C₁-C₁₈)烷基、卤素取代的(C₁-C₁₈)烷基；