[发明专利]一种基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法

权利要求书

1.一种基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法，其特征在于，通过酶催化合成法，采用脂肪酶为催化剂，以DL-丙交酯或L-丙交酯、二元羧酸、二元醇和聚乙二醇为单体，一步法合成两亲性聚酯PEG-Poly（D,L-lactide-co-ester）或PEG-Poly（L-lactide-co-ester），将两者等摩尔混合制备立构复合载药胶束；

所述二元羧酸为己二酸；所述二元醇为己二醇；

所述两亲性聚酯PEG-Poly（D,L-lactide-co-ester）的制备方法包括以下步骤：

（1）以脂肪酶作为催化剂，将 DL-丙交酯、二元酸、二元醇和聚乙二醇进行共混，以100-250 mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，70～95℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；

（2）反应的第一阶段是在 500～700 mmHg 的氮气保护下进行反应 16～48小时；为低聚反应阶段，将单体转化为非挥发性低聚物；

（3）反应的第二阶段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮气压力下进行反应 50～120小时；

（4）对（3）产物进行分离提纯，首先将粗产物混合物与溶剂B混合以使聚合物沉淀，然后将沉淀的聚合物用新鲜溶剂B洗涤数次，以从聚合物中萃取并除去残留的溶剂A；随后，将共聚物完全溶解在溶剂C中并过滤以除去催化剂颗粒；

（5）将（4）中产物通过旋转蒸发去除溶剂C，在 20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱或冷冻干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物；

所述两亲性聚酯PEG-Poly（L-lactide-co-ester）的制备方法包括以下步骤：

（1）以脂肪酶作为催化剂，将 L-丙交酯、二元酸、二元醇和聚乙二醇进行共混，以100-250 mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，70～95℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；

（2）反应的第一阶段是在 500～700 mmHg 的氮气保护下进行反应 16～48小时；为低聚反应阶段，将单体转化为非挥发性低聚物；

（3）反应的第二阶段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮气压力下进行反应 50～120小时；

（4）对（3）产物进行分离提纯，首先将粗产物混合物与溶剂B混合以使聚合物沉淀，然后将沉淀的聚合物用新鲜溶剂B洗涤数次，以从聚合物中萃取并除去残留的溶剂A；随后，将共聚物完全溶解在溶剂C中并过滤以除去催化剂颗粒；

（5）将（4）中产物通过旋转蒸发去除溶剂C，在 20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱或冷冻干燥箱中进行干燥彻底除去有机溶剂得到产物。

2.根据权利要求1所述的基于酶催化合成聚酯制备立构复合载药胶束的方法，其特征在于，所述两亲性聚酯PEG-Poly（D,L-lactide-co-ester）为PEG-PDLLHA，

其制备方法包括以下步骤：

（1）以脂肪酶作为催化剂，将 DL-丙交酯、己二酸、己二醇和聚乙二醇进行共混，以100-250 mmol/L溶剂A作为溶剂进行溶解，在70～95 ℃条件下在可抽真空平行合成反应器中进行反应；

（2）反应的第一阶段是在 500～700 mmHg 的氮气保护下进行反应 16～48 小时；

（3）反应的第二阶段是在 1.1～2.0 mmHg 的氮气压力下进行反应 50～120 小时；

（4）对（3）产物进行分离提纯，首先将粗产物混合物溶解在溶剂C中，然后过滤所得聚合物溶液以除去沉淀的酶催化剂，在1.1～2.0 mmHg真空下浓缩后，将滤液滴加到搅拌的-5℃～4℃溶剂D中，使共聚物沉淀；

（5）将（4）中所获得的聚合物用溶剂D洗涤三次，通过旋转蒸发浓缩去除部分溶剂D，在20～50 ℃，1.0～2.0mmHg的真空干燥箱12～18小时或冷冻干燥箱中过夜，彻底除去有机溶剂D得到产物。