[发明专利]一种高效制备氮杂吲哚类CRTH2受体拮抗剂中间体的方法

说明书

本发明提供了一种制备式(I)所示的氮杂吲哚类化合物的方法。本发明以D‑焦谷氨酸为起始物料，经过简单转化得到中间体式(II)在有机碱作用下2‑(N‑叔丁氧羰基氨基)‑3‑甲基吡啶将中间体式(II)开环，并在加入有机酸后直接得到氮杂吲哚类化合物式(III)将二级胺保护后，羟基经活化或者采用Mitsunobu反应，关环得到式(I)。本发明提供的方法以D‑焦谷氨酸为起始物料，避免了手性辅助合成、手性拆分或者由酶催化反应引入手性氨基等繁琐工艺，大大缩短了合成步骤，并大幅度降低了成本，适于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种高效制备氮杂吲哚类CRTH2受体拮抗剂中间体的方法，属于医药领域。

背景技术

氮杂吲哚类化合物具有较强的CRTH2受体拮抗剂的活性。G蛋白偶联受体CRTH2的天然配体是前列素D2。CRTH2表达在2型T辅助细胞上(Th2细胞)，但也已知它还表达在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上。PDG2与CRTH2受体相结合从而激活细胞进而导致复杂的生物学应答，包括炎性介质释放。因此，PGD2水平升高与许多具有强烈炎性成分的疾病有关，包括哮喘、鼻炎、和变态反应。所以，阻断PDG2与CRTH2受体的结合可以是治疗这类疾病的有效治疗方案(Simard，D.，etc，Bioorg.Med.Chem.Lett.21(2011)841-845)。

现有的合成此类氮杂吲哚类化合物的方法主要为以下的路线。此路线的关键为合成具有式(V)结构的中间体。由此中间体可以：(1)经选择性还原酮为醇，然后经活化后与叠氮化钠反应，构型发生反转，再还原叠氮得到目标产物VI(WO2017005759A1)；或(2)将中间体V直接经酶催化氨基化得到目标产物VI(Journal of Organic Chemistry，2012，77，2299-2309)；或(3)将中间体V还原成氨基后，经拆分得到目标产物VI(Journal of OrganicChemistry，2012，77，2299-2309)。

上述路线中多涉及昂贵起始物料，关键步骤收率低等缺点。尤其手性氨基是在合成路线的后期引入，导致整个工艺成本上升。在得到关键中间体V后需要进行选择性还原、酶催化氨基化或手性拆分等繁琐操作，不利于工业化生产。

另有合成此类氮杂吲哚类化合物的方法为以下路线。此路线以天然氨基酸为起始物料，解决了引入手性氨基的问题。但是此路线中间体不稳定，合成手性氨基片段收率低，导致总收率低，成本高，不适合工业化生产的需要。

发明内容

本发明的目的在于开发一种高效制备氮杂吲哚类CRTH2受体拮抗剂中间体的方法，能够缩短反应步骤并降低生产成本，适合工业化大生产。

本发明提供了一种高效制备氮杂吲哚类化合物的方法。包括如下步骤：

1)由D-焦谷氨酸转化得到的如式(II)所示中间体与2-(N-叔丁氧羰基氨基)-3-甲基吡啶在有机碱及有机酸参与下经一锅法反应得到如式(III)所示中间体：

2)用步骤1)得到的如式(III)所示中间体，将氨基进行保护得到如式(IV)所示中间体：

3)用步骤2)得到的如式(IV)所示中间体，经羟基活化或者Mitsunobu反应得到关环的如式(I)所示的化合物：

所述的步骤1)R₁为甲基、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、苄氧羰基、烯丙氧羰基或者磺酰基。R₃选自适合的醇保护基，如：二甲基叔丁基硅基、二苯基叔丁基硅基、2-四氢吡喃基或者三苯基甲基。